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1、肾癌的靶向药物治疗肾癌的靶向药物治疗 北京大学第三医院泌尿外科 田晓军 o1.晚期肾癌的治疗现状 o2.靶向治疗的药理基础 o3.靶向治疗的用药方案 o4.靶向治疗药物的副反应 o5.靶向药物治疗的实例 o局限性肾细胞癌(T1,2N0M0,临床期, 早期) o局部进展性肾细胞癌(临床期,局部晚 期) o转移性肾细胞癌(临床期, 包括 T4N0M0):内科治疗为主的综合治疗,外 科手术为辅助性治疗手段。 手术治疗手术治疗 o肾原发病灶 1.切除肾脏原发灶可提高干扰素和白介素的 疗效 2.缓解疼痛、血尿等症状,提高生活质量 o转移病灶 对孤立性转移灶,身体状况好时可同期或 分期手术 内科治疗内科治
2、疗 o干扰素为治疗转移性肾透明细胞癌的基本 用药 o分子靶向治疗药物(索拉非尼、舒尼替尼) 作为转移性肾癌的一二线治疗 o免疫治疗 干扰素 高剂量白介素-2 o分子靶向治疗 索拉非尼 舒尼替尼 索拉非尼索拉非尼 Wilhelm S et al. Clin Cancer Res. 2004;64:7099-7109. 靶向治疗药物作用机理靶向治疗药物作用机理 双通道双通道 微血管形成微血管形成 RAS 内皮细胞或周围细胞内皮细胞或周围细胞 增殖增殖 转移转移 血管生成血管生成: PDGF-VEGF VEGFR-2 分化分化 线粒体线粒体 细胞凋亡细胞凋亡 肿瘤细胞肿瘤细胞 PDGF VEGF E
3、GF 增殖增殖 存活存活 线粒体线粒体 EGF HIF-2 细胞核细胞核 VHL 自分泌环自分泌环 细胞凋亡细胞凋亡 ERK RA S MEK RAF 细胞核细胞核 ERK MEK RAF PDGFR- 抗肿瘤增殖抗血管生成 肿瘤细胞增殖选择性信号通路及在肿瘤发生中的肿瘤细胞增殖选择性信号通路及在肿瘤发生中的 作用作用 o信号通路是确保组织中不同类型细胞正确活动的重要机制 o信号途径出现突变,异常信号将导致细胞获得恶性生长特性 o肿瘤细胞涉及的的信号途径的作用有 增加肿瘤的血供 肿瘤生长 肿瘤细胞和内皮细胞的存活及凋亡 o具体信号途径包括:VEGF、PDGF、EGF、KIT、RET、FLT3、
4、 Ras和Raf 肿瘤细胞增殖肿瘤细胞增殖血管内皮生长因子血管内皮生长因子VEGF信号通信号通 路路 oVEGF信号通路是形成新生血管过程的关键调节因子 o此通路激活触发介导细胞生长、迁移及脱离原脉管系统存活并控制血管 渗透性 相关配体VEGF-A、B、C、D、E和胎盘生长因子PlGF 6种,与癌相关 的是 VEGF-A是血管生成的重要蛋白质,参与许多正常的和病理过程 VEGF-C和VEGF-D可能对肿瘤生长中的新生血管形成有作用 VEGF配体与细胞表面的受体VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3作用而 发挥其生物学功能 VEGFR-2是重要受体,可刺激血管生成中内皮细胞增殖、迁移和生
5、存 VEGFR-3可刺激淋巴系统中的内皮细胞发生增殖、迁移和生存 oVEGF和肿瘤已越来越成为肿瘤治疗的研究焦点 肾细胞癌、胃、胰腺、乳腺、前列腺、肺癌和黑素瘤中VEGF过度表达 肿瘤细胞增殖肿瘤细胞增殖血小板衍生生长因子血小板衍生生长因子PDGF信信 号通路号通路 oPDGF信号通路潜在的癌症治疗领域 与胚胎发育、结缔组织形成、创伤愈合及血管生成相关 oPDGF配体与酪氨酸激酶和受体结合产生相互作用 oPDGF受体与肿瘤 脑脊膜瘤、黑素瘤、神经内分泌瘤、卵巢、胰腺、胃肠 道和前列腺肿瘤中PDGF有表达 癌细胞会利用多个PDGF信号途径的组合转导信号。如 PDGFR-使周围细胞进入毛细血管,在
6、肿瘤脉管系统形 成中非常重要 肿瘤细胞增殖肿瘤细胞增殖上皮生长因子上皮生长因子EGF信号途径信号途径 o本途径影响有丝分裂、细胞活力、蛋白质分泌和细胞分化多个过程 o上皮生长因子受体受体家族中研究最多 o配体EGF和转化生长因子-与erbB受体结合 正常激活可介导组织中正常细胞的增殖和分化 异常激活参与凋亡、细胞周期调节、相关血管生成的肿瘤细胞浸润 erbB家族包括erbB1、erbB2、erbB3和erbB4 oEGFR受体与肿瘤 乳腺、卵巢、头颈部、膀胱、结肠、 食管、子宫颈、前列腺和肺癌 EGFR信号转导失调 肿瘤细胞增殖其它信号途径肿瘤细胞增殖其它信号途径1 1 oKIT属RTK中的P
7、DGFR家族,即由PDGF激活 正常时可调节细胞增殖 突变时引起配体和受体的过度表达,使染色体易位,受体连续激活 胃肠道间质瘤、小细胞肺癌、黑色素瘤和神经母细胞瘤出现KIT表达 抑制此受体的治疗药是格列卫(伊马替尼) oRET胶质细胞系衍生的神经营养因子GDNF- RET酪氨酸激酶配体 可加速肾和周围神经元细胞的存活和分化,诱导生长停滞及相关凋亡 神经内分泌肿瘤中有RET表达 舒尼替尼获准适应症舒尼替尼获准适应症: RCC,GIST 组织获准时间适应症 2006年1月 o晚期RCC o甲磺酸伊马替尼治疗疾病进展或不耐 受的GIST 澳大利亚药品评估委员 会 (ADEC) 2006年8月 o晚期
8、RCC o甲磺酸伊马替尼治疗失败的GIST 欧盟委员会2007年1月 o晚期或转移性RCC o因耐药或不耐受导致的伊马替尼治疗 失败 的不可切除和/或转移性恶性 GIST 欧洲肿瘤协会指南 (EAU) 2007年 推荐舒尼替尼作为晚期和/或转移性 RCC的一线治疗方案 晚期肾癌的治疗流程晚期肾癌的治疗流程 SFDA批准在中国上市治疗肾癌的靶向药物仅有索拉非尼 和舒尼替尼 国内学者们对索拉非尼的初步研究结果显示: 索拉非尼推荐剂量(400 mg, bid)作为一线或二线治疗 均能使部分肾癌患者获益; 接受索拉非尼增量(600 mg800 mg, bid)或索拉非尼 联合IFN 治疗能够提高临床的
9、有效率 绝大多数中国患者接受索拉非尼治疗的耐受性良好。 中国治疗经验中国治疗经验 索拉非尼:2006年9月中国SFDA批准上市 舒尼替尼:2008年5月中国SFDA批准上市 治疗方案治疗方案 o常规剂量 o剂量递增治疗 o联合治疗 o序贯治疗 常规常规 索拉非尼索拉非尼 400mg 口服口服 bid o索拉非尼增量600 mg, bid 800 mg, bid o索拉非尼联合IFN 索拉非尼联合不同剂量干扰素治疗索拉非尼联合不同剂量干扰素治疗 mRCC -前瞻性随机前瞻性随机II 期临床试验期临床试验 (Randomized prospective phase II trial of two
10、schedules of sorafenib daily and interferon-2a (IFN) in metastatic renal cell carcinoma, RAPSODY) RAPSODY Phase II Sorafenib + IFN: 3 级药物相关毒副反应级药物相关毒副反应 Drug-Related Side Effects (Grades 3) Arm A (Sorafenib + IFN 9 MU tiw) (%) Arm B (Sorafenib + IFN 3 MU fiw) (%) 疲乏疲乏153 厌食厌食82 手足皮肤反应手足皮肤反应146 皮疹皮疹6
11、2 脱发脱发2 口炎口炎62 腹泻腹泻35 白细胞减少白细胞减少35 中性粒细胞减少中性粒细胞减少23 贫血贫血2- 血小板减少血小板减少3- 低磷血症低磷血症1514 淀粉酶增加淀粉酶增加53 脂肪酶增加脂肪酶增加52 Adapted from Bracarda S et al. Presented at ASCO Annual Meeting; June 1-5, 2007; Chicago, IL. 结论结论 索拉非尼联合干扰素可有效治疗索拉非尼联合干扰素可有效治疗mRCC, 总体应答总体应答 率可达率可达 33.7%,肿瘤控制率达肿瘤控制率达 68.4%,均高于单药,均高于单药 治疗治
12、疗 索拉非尼与低剂量干扰素联合也可达到良好的疗索拉非尼与低剂量干扰素联合也可达到良好的疗 效及安全性效及安全性(肿瘤控制率肿瘤控制率=75.0%), 使这一疗法的抗使这一疗法的抗 血管生成的理论基础得到进一步验证血管生成的理论基础得到进一步验证. 该研究提示索拉非尼联合干扰素在治疗晚期肾癌该研究提示索拉非尼联合干扰素在治疗晚期肾癌 中的良好前景中的良好前景. Adapted from Bracarda S et al. Presented at ASCO Annual Meeting; June 1-5, 2007; Chicago, IL. 序贯治疗序贯治疗 o序贯研究1(IGR研究) 一项
13、来自法国的90例索拉非尼/舒尼替尼序贯使 用的回顾性研究 o序贯研究2(UnMn研究) 一项来自美国和波兰的50例索拉非尼/舒尼替尼 序贯使用的回顾性研究 序贯治疗研究序贯治疗研究 o序贯研究1(IGR研究) 一项来自法国的90例索拉非尼/舒尼替尼序贯使 用的回顾性研究 o序贯研究2(UnMn研究) 一项来自美国和波兰的50例索拉非尼/舒尼替尼 序贯使用的回顾性研究 序贯治疗研究序贯治疗研究 IGR研究:研究设计研究:研究设计 N=90 法国的4个中心 扩大纳入方案中 的RCC患者 回顾性研究 mRCC MSKCC 转移灶数目 指标 OS PFS 最好应答 安全性 索拉非尼舒尼替尼 n=68
14、舒尼替尼索拉非尼 n=22 分子靶向药物序贯疗法治疗肾癌的回顾性研究 Sablin MP, et al. ASCO 2007, Chicago, IL, USA IGR研究研究: PFS o索拉非尼 舒尼替尼:总体PFS = 51周 o舒尼替尼 索拉非尼: 总体PFS = 39周 索拉非尼索拉非尼, , 26 周周舒尼替尼舒尼替尼, , 25周周 索拉非尼索拉非尼, ,17周周舒尼替尼,舒尼替尼,22周周 Sablin MP, et al. ASCO 2007, Chicago, IL, USA v首先接受索拉非尼治疗的患者首先接受索拉非尼治疗的患者 可获得较长的总体可获得较长的总体PFS o
15、序贯研究1(IGR研究) 一项来自法国的90例索拉非尼/舒尼替尼序贯使 用的回顾性研究 o序贯研究2(UnMn研究) 一项来自美国和波兰的50例索拉非尼/舒尼替尼 序贯使用的回顾性研究 序贯治疗研究序贯治疗研究 UnMn研究:研究设计研究:研究设计 分子靶向药物序贯疗法治疗肾癌的回顾性研究 Arkadiusz Z. Dudek, et al. Cancer 2009;115:61-7 N=49 美国和波兰 各1中心 索拉非尼舒尼替尼 n=29 舒尼替尼索拉非尼 n=20 观察指标 疗效 安全性 A组B组 索拉非尼舒尼替尼舒尼替尼索拉非尼 N=29N=20 中位TTP78周周36.7周周 SD中
16、位时间 (范围) 20 (2-82)周9.5(1-56)周 中位OS 102周周45周周 中位随访时间 86.9周43.9周 (RR 3.0; P=0.016) Arkadiusz Z. Dudek, et al. Cancer 2009;115:61-7. UnMn研究:结果研究:结果 v首先接受索拉非尼治疗的患者首先接受索拉非尼治疗的患者 可获得较长的总体可获得较长的总体TTP和和OS TTP: time to progress 至疾病进展时间至疾病进展时间 索拉非尼与舒尼替尼序贯治疗患者索拉非尼与舒尼替尼序贯治疗患者 总总PFS荟萃分析荟萃分析 1.Richeter S, et al.O
17、nkologie 2008; 31:234, abstr V684. 2.Choueiri TK, et al. ESMO 2008; abstr 593. 3.Dudek AZ, et al. Cancer 2009; 115:61-7. 4.Sablin MP, et al. ASCO 2007,abstr 5038. 5.Eichelberg C, et al. Eur Urol 2007;54:1373-78. 索拉非尼索拉非尼舒尼替尼舒尼替尼 舒尼替尼舒尼替尼索拉非尼索拉非尼 17.7 13.4 21 8.6 18.2 9 11.8 19 Richter1 Choueiri2 Dud
18、ek3 Sablin4 Eichlberg5 0510152025 17.4 索索舒舒PFS = 17.57月月 舒舒索索PFS = 12.1月月 索拉非尼索拉非尼舒尼替尼的治疗排序舒尼替尼的治疗排序 会获得更长的总体会获得更长的总体PFS和和OS 分子靶向药物的治疗排序分子靶向药物的治疗排序 多项序贯治疗的结果均提示多项序贯治疗的结果均提示 肾癌靶向治疗药物的常见不良反应肾癌靶向治疗药物的常见不良反应 o皮肤毒性皮肤毒性 ( (手足皮肤反应、皮疹手足皮肤反应、皮疹) ) o胃肠道毒性胃肠道毒性 o高血压和其他心血管毒性高血压和其他心血管毒性 o血液毒性血液毒性 o疲乏疲乏 如何处理这些不良反
19、应如何处理这些不良反应? ? 手足皮肤反应手足皮肤反应 (HFSR) o影响手和足的一些症状影响手和足的一些症状 o特征特征: 感觉迟钝、感觉异常、红斑、水肿、过度角化、皮感觉迟钝、感觉异常、红斑、水肿、过度角化、皮 肤肤 干燥或皲裂、硬结样水疱、脱皮干燥或皲裂、硬结样水疱、脱皮 o主要发生于受压区域主要发生于受压区域 oIII期研究中的发生率期研究中的发生率: sunitinib 为 20%;3 索拉非尼索拉非尼 为 30%;4 bevacizumab 和和 temsirolimus 为未观察到未观察到 1. Robert C, et al. Lancet Oncol 2005;6:4915
20、00 2. Webster-Gandy JD, et al. Eur J Oncol Nurs 2007;11:23846 3. Motzer RJ, et al. N Engl J Med 2007;356:11524 4. Escudier B, et al. N Engl J Med 2007;356:12534 HFSR分级及治疗调整分级及治疗调整 分级分级说明说明治疗调整治疗调整 1 轻微的皮肤变化或红斑轻微的皮肤变化或红斑 o 无疼痛无疼痛 o 无功能缺失无功能缺失 继续原剂量治疗,同时进行支持治疗继续原剂量治疗,同时进行支持治疗 2 皮肤变化皮肤变化 (剥皮、水疱、出血、水肿剥皮
21、、水疱、出血、水肿) o可能会有痛感可能会有痛感 o功能未受影响功能未受影响 o可能会对患者的活动有轻微影响可能会对患者的活动有轻微影响 3 皮肤改变皮肤改变 o 痛感强烈痛感强烈 o 功能完全丧失功能完全丧失 首次发生首次发生: 中断治疗直至毒性缓解到中断治疗直至毒性缓解到01级级, 以减量以减量 后的剂量重新开始,如果后的剂量重新开始,如果 HFSR1级恢复到原始级恢复到原始 剂量,同时进行支持治疗剂量,同时进行支持治疗, 如果如果HFSR为为2级则继续级则继续 维持减量治疗维持减量治疗 第二次发生第二次发生: 中断治疗直至恢复,以减量水平开始中断治疗直至恢复,以减量水平开始 并维持并维持
22、 2级和级和3级级HFSR o角质层增厚角质层增厚 o红斑红斑 o无液体的假水疱无液体的假水疱 o轻微疼痛轻微疼痛, , 无功无功 能丧失能丧失 o对某些活动有影对某些活动有影 响响 o整个脚底的红斑和脱皮整个脚底的红斑和脱皮 o疼痛疼痛 o功能完全丧失功能完全丧失 2级 3级 HFSR的处理的处理 o加强皮肤护理,避免继发感染;避免压力或摩擦;使用润肤霜加强皮肤护理,避免继发感染;避免压力或摩擦;使用润肤霜 或润滑剂或润滑剂 o局部使用含尿素、皮质类固醇乳液或润滑剂局部使用含尿素、皮质类固醇乳液或润滑剂 o如果需要则使用抗真菌药或抗生素治疗如果需要则使用抗真菌药或抗生素治疗 o推荐推荐10%
23、的尿素软膏或双氟可龙戊酸酯的尿素软膏或双氟可龙戊酸酯 靶向药物相关皮疹分级靶向药物相关皮疹分级 分级分级描述描述 1 不伴有症状的斑点、丘疹或红斑不伴有症状的斑点、丘疹或红斑 2伴有搔痒的斑点、丘疹或红斑伴有搔痒的斑点、丘疹或红斑 或或其他症状性皮疹,覆盖体表面积症状性皮疹,覆盖体表面积50% 3严重、大范围的红斑或斑丘疹,或在严重、大范围的红斑或斑丘疹,或在50% 的体表面积出现小泡状出疹的体表面积出现小泡状出疹 4大范围的剥脱性溃疡或大疱性皮炎大范围的剥脱性溃疡或大疱性皮炎 皮疹处理皮疹处理 o2级皮疹主要出现在躯干上,轻度红级皮疹主要出现在躯干上,轻度红 斑,有集中的趋势斑,有集中的趋势
24、 o治疗治疗: 局部皮质类固醇,全身的抗组局部皮质类固醇,全身的抗组 胺剂治疗胺剂治疗 o在进行支持治疗的情况下可继续全量在进行支持治疗的情况下可继续全量 治疗治疗 内科医生应慎重选择减量直至恢内科医生应慎重选择减量直至恢 复复 在在28天后恢复起始剂量天后恢复起始剂量 o只有在发生只有在发生3级皮疹的时候考虑终止级皮疹的时候考虑终止 治疗治疗 靶向治疗药物相关的皮肤毒性:总结靶向治疗药物相关的皮肤毒性:总结 o不会危及生命,通常是可逆的不会危及生命,通常是可逆的 o可能会影响患者的日常生活可能会影响患者的日常生活 o与皮肤科医生,护士和患者进行深入的交与皮肤科医生,护士和患者进行深入的交 流
25、是必须的流是必须的 o推荐局部治疗的预防性使用推荐局部治疗的预防性使用 (e.g. 油状药膏油状药膏) o治疗几个月后发生率会降低治疗几个月后发生率会降低 靶向药物相关腹泻分级和治疗调整靶向药物相关腹泻分级和治疗调整 分级分级*描述描述治疗调整治疗调整 1 与基线相比大便次数增加与基线相比大便次数增加4 次次/天天 o继续原剂量治疗同时辅以支持治疗继续原剂量治疗同时辅以支持治疗 2 与基线相比大便次数增加与基线相比大便次数增加46 次次/ 天天 ,需要静脉补液,需要静脉补液20 mmHg或血压增高达或血压增高达150/100 mmHg 超过超过24小时,和小时,和/或出现相应症状或出现相应症状
26、 3需要需要1种以上的药物进行治疗或需要比以前更强的治种以上的药物进行治疗或需要比以前更强的治 疗疗 4危及生命危及生命 (高血压危象高血压危象) 靶向药物相关高血压的监控与处理靶向药物相关高血压的监控与处理 o高血压的监测高血压的监测 在治疗的前在治疗的前6周每周进行血压监测周每周进行血压监测 对先前即存在高血压的患者,每周在家监测血压对先前即存在高血压的患者,每周在家监测血压 o药物治疗药物治疗1 血管紧张素血管紧张素受体阻滞剂、受体阻滞剂、受体阻滞剂和利尿剂受体阻滞剂和利尿剂 o优化药物选择优化药物选择(非肝代谢非肝代谢) 缬沙坦缬沙坦(代文,代文,80320 mg Qd) 阿替洛尔阿替
27、洛尔(氨酰心安,氨酰心安,50100 mg Qd) HCTZ (海捷亚,海捷亚,12.5100 mg Qd) 替米沙坦替米沙坦 (美卡素,美卡素,2080 mg Qd) o如果血压难以控制如果血压难以控制 氨氯地平氨氯地平(络活喜,络活喜,2.510 mg Qd) 经过降压处理后血压仍持续升高或出现高血压危象者,需考虑减量或经过降压处理后血压仍持续升高或出现高血压危象者,需考虑减量或 停药停药 1. Naeem Bhojani. et al. Eur urol ( 2007). doi:10.1016/j.eururo.2007.11.037 靶向药物相关高血压靶向药物相关高血压: 总结总结
28、o如果对患者进行常规检查和适当的控制,高血压易于控制如果对患者进行常规检查和适当的控制,高血压易于控制 o通常不需要中断治疗或减量通常不需要中断治疗或减量 o应根据患者的心血管状态选择抗高血压药物应根据患者的心血管状态选择抗高血压药物 o个体化的抗高血压治疗个体化的抗高血压治疗 o每天监测血压每天监测血压 ( sunitinib, 在第一个治疗周期在第一个治疗周期) 靶向治疗药物潜在的心脏毒性靶向治疗药物潜在的心脏毒性 o左心室射血分数下降左心室射血分数下降 o显著的显著的ECG变化:包括传导失调,变化:包括传导失调,ST段或段或T波改变波改变 o心脏血清标记物升高心脏血清标记物升高: CK-
29、MB,TNT o显著的临床症状显著的临床症状(心绞痛,呼吸困难,眩晕心绞痛,呼吸困难,眩晕) o心肌梗死心肌梗死 Schmidinger M, et al. J Clin Oncol 2007;25(18S):Abstract 5110 CK-MB: 心肌肌酸激酶同工酶 TNT:心肌肌钙蛋白T 心脏不良反应的监控和处理心脏不良反应的监控和处理 o治疗前治疗前 冠状动脉病史冠状动脉病史 ECG 超声心动图超声心动图 部分选择患者进行铊负荷试部分选择患者进行铊负荷试 验验 心肌血清酶心肌血清酶 o治疗中治疗中 每月进行每月进行ECG 和血清标记物和血清标记物 检查检查 每每23月进行超声心动图检查
30、月进行超声心动图检查 o发生时发生时 如果出现充血性心力衰竭的症状终如果出现充血性心力衰竭的症状终 止治疗止治疗 如果患者虽未出现充血性心力衰竭如果患者虽未出现充血性心力衰竭 的症状但伴有射血分数低于的症状但伴有射血分数低于50%和和 或比基线下降或比基线下降20%,则需中断或减,则需中断或减 量治疗量治疗 根据临床发现进行治疗根据临床发现进行治疗 (阿司匹林阿司匹林, ACEI*, -受体阻滞剂受体阻滞剂) 恢复后恢复后,根据毒性反应的等级确定,根据毒性反应的等级确定 治疗的剂量治疗的剂量 12级级: 以相同剂量继续治疗以相同剂量继续治疗 (心心 脏药物治疗和密切监控脏药物治疗和密切监控)
31、3级级: 减量继续治疗减量继续治疗 (须进行院内须进行院内 强制性密切心脏监测强制性密切心脏监测2周周) Schmidinger M, et al. ASCO 2007, Chicago, IL, USA *ACEI : 血管紧张素转换酶抑制剂 “癌症相关的疲乏是一种痛苦、持久、与癌症或癌症治疗相关的主观 感觉,与日常活动量不成比例且影响日常生活。” 可处理的导致 疲乏的因素 NCCN肿瘤实践指南: 癌症相关疲乏2007年第一kok电子竞技 疼痛 情绪低落 贫血 睡眠障碍 营养 (口腔炎, 味觉障碍, 腹泻) 合并症 甲状腺机能减退 制定合适的医学干预方法 以减轻导致疲乏的因素 低磷酸盐血症 可能与治疗相
32、关 疲乏疲乏: : 导致疲乏的相关因素导致疲乏的相关因素 甲状腺机能减退是引起疲乏的潜在原甲状腺机能减退是引起疲乏的潜在原 因因 分级分级说明说明 1无症状,不建议干预无症状,不建议干预 2 出现症状出现症状, 日常生活不受影响,甲状腺激素替代治疗日常生活不受影响,甲状腺激素替代治疗 3日常生活受到影响,住院治疗日常生活受到影响,住院治疗 4危及生命的粘液水肿危及生命的粘液水肿 1. Tamaskar IR, et al. Ann Oncol 2008;19:2658 2. Tamaskar IR, et al. J Clin Oncol 2007;25(June 20 Suppl.):246
33、s (Abstract 5048) 甲状腺功能异常的监控和处理甲状腺功能异常的监控和处理 o监控监控1 在舒尼替尼治疗期间检查促甲状腺激素在舒尼替尼治疗期间检查促甲状腺激素(TSH),其他靶向药物在,其他靶向药物在 出现临床症状时也需要监测出现临床症状时也需要监测TSH o药物治疗药物治疗 左旋甲状腺素左旋甲状腺素 对于年龄对于年龄50岁不伴有心脏疾。蛩瓴话橛行脑嗉膊。50岁伴有心脏疾病患岁伴有心脏疾病患 者的起始用药剂量:者的起始用药剂量:2550 ug Qd 对于年龄对于年龄50岁且伴有心脏疾病的患者起始剂量:岁且伴有心脏疾病的患者起始剂量:12.5 ug Qd 每68周根据临床和实
34、验室检查进行剂量调整 1. Naeem Bhojani. et al. Eur urol ( 2007). doi:10.1016/j.eururo.2007.11.037 靶向药物相关血液毒性靶向药物相关血液毒性 o大多数为大多数为12级且可逆级且可逆1 o需要间歇性治疗中断或减量治疗需要间歇性治疗中断或减量治疗1 o如果中性粒细胞减少是主要的剂量限制性毒性反应,则应考虑如果中性粒细胞减少是主要的剂量限制性毒性反应,则应考虑 预防性使用预防性使用G-CSF o贫血无需减量贫血无需减量/中断治疗中断治疗 o淋巴细胞减少无需减量淋巴细胞减少无需减量/中断中断 o在每个治疗周期前和治疗前在每个治疗
35、周期前和治疗前3个月的第个月的第14天进行血细胞计数天进行血细胞计数 1Motzer RJ, et al. N Engl J Med 2007;356:11524 G-CSF = 粒细胞克隆刺激因子 肾癌靶向药物不良反应:总结肾癌靶向药物不良反应:总结 o索拉非尼治疗应注意索拉非尼治疗应注意: 手足皮肤反应手足皮肤反应 高血压高血压 o舒尼替尼治疗应注意舒尼替尼治疗应注意: 甲状腺功能减退甲状腺功能减退 心脏毒性心脏毒性 血液毒性血液毒性 oTemsirolimus治疗应注意治疗应注意: 皮疹皮疹 粘膜炎粘膜炎 贫血贫血 肾癌靶向药物不良反应:总结肾癌靶向药物不良反应:总结 o靶向药物相关的不
36、良反应是可控制和可逆的靶向药物相关的不良反应是可控制和可逆的 o由于毒性反应引起的治疗中断少见由于毒性反应引起的治疗中断少见 o在做治疗决定时应考虑患者的需求在做治疗决定时应考虑患者的需求 o对不良反应及其处理的深入理解可促进靶向药物的应用对不良反应及其处理的深入理解可促进靶向药物的应用 索拉非尼治疗中国晚期肾癌的成功病例索拉非尼治疗中国晚期肾癌的成功病例 治疗前治疗前治疗治疗3个月个月 Image courtesy of Laura Wood, RN, MSN, OCN. v肾癌根治术后复发,腹膜后巨大肿瘤(13cm) 索拉非尼治疗3个月后缩小到1.5cm 治疗前 2006.5.23 4周期
37、后 2006.9.19 v男,77岁,肾癌肺转移,治疗后获得PR 索拉非尼治疗中国晚期肾癌的成功病例索拉非尼治疗中国晚期肾癌的成功病例 长期索拉非尼治疗晚期肾癌的疗效分析长期索拉非尼治疗晚期肾癌的疗效分析 -多吉美援助项目多吉美援助项目562例肾癌患者的临床资料例肾癌患者的临床资料 患者纳入情况患者纳入情况 q自2007年4月到2008年11月,符合多吉美患者援助项目要 求的562名晚期肾细胞癌病例接受索拉非尼治疗 q男性405例,女性157例 q中位年龄57岁,范围:1387岁 q数据截止日前:2008年11月31日 结果结果-总体缓解率总体缓解率 评价指标 CR + PR N N% % o
38、562例患者中,经4周或8周确认的CR 5例,PR 105例, o总缓解率(CR+PR)为20% 总人群人群(562(562例)例) 110 110 20 国际研究:国际研究:TARGET: CR+PR 10%; ARCCS: CR+PR 5% 中国肾癌研究(中国肾癌研究(IIT): CR+PR 21% 提示:索拉非尼在中国晚期肾癌的疗效更佳,提示:索拉非尼在中国晚期肾癌的疗效更佳, 而且实际临床疗效与研究结果吻合而且实际临床疗效与研究结果吻合 一年生存率分析一年生存率分析 o562例患者服用索拉非尼后一年生存率达75 结结 论论 o索拉非尼实际临床应用的总体缓解率达20%,中位PFS为 达15个月个月,1年生存率达75% o这是迄今为止,在中国纳入最多晚期RCC的kok电子竞技,而且患 者数据均来源于实际的临床实践,具有更高的参考价值 o索拉非尼对中国晚期肾癌的实际临床疗效较欧美国家临床 研究的kok电子竞技更佳,缓解率显著提高,PFS和OS显著延长 o索拉非尼长期治疗耐受性好,不良反应发生率及严重程度 与临床研究结果相符合 总总 结结 o药物机理 o药物种类 o用药方案 o毒副作用
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