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1、乙肝检测指标 在临床诊疗中的应用 乙肝病毒复制周期给我们的启发 Reverse Trancriptio n 乙肝病毒复制周期给我们的启发 Reverse Trancriptio n 病毒颗粒 上装配 乙肝病毒复制周期给我们的启发 Reverse Trancriptio n HBsAg “空壳” 乙肝病毒复制周期给我们的启发 Reverse Trancription 人基因组 持续分泌 Reverse Trancription HBeAg的形成仅 在一个途径上与 HBsAg相同 乙肝病毒复制周期给我们的启发 乙肝病毒复制周期给我们的3点启发 HBV cccDNA是真正的“核心” HBsAg的形成

2、有三个独立的 “路径” p与病毒颗粒不完全相关 p与rcDNA水平不呈比例关系 HBeAg与rcDNA并非一条 “通路”，与HBsAg合成路径 亦非同道，其水平不与HBsAg 呈比例关系 Reverse Trancription 停药与停药后复发 是个令人困惑的问题 治疗终点 = 停药标准 ？ 治疗终点 = 治愈标准 ？ 所以我们不断地和回顾性寻找“预测、评估” 疗效和“预测、评估”治愈（不复发）的各种指 标和现象 目 录 乙肝检测指标作疗效预测的意义 乙肝检测指标作治疗终点的意义 各国指南对乙肝治疗终点和目标的描述 目 录 乙肝检测指标作疗效预测的意义 乙肝检测指标作治疗终点的意义 各国指南

3、对乙肝治疗终点和目标的描述 2012 EASL指南对治疗目标的描述 治疗目标 防止疾病进展为肝硬化、失代偿肝硬化、终末期肝病、 HCC和死亡，从而改善生活质量和提高生存率 实现目标 持续抑制HBV复制 但是，因cccDNA 持续存在于感染的肝细胞核，HBV不可能 完全清除，必须长期抑制病毒复制 另外，HBV基因整合至宿主基因组，HCC很难完全避免 2012 EASL指南关于治疗终点的描述 慢乙肝患者的治疗终点： 理想的治疗终点：HBeAg阳性和阴性患者在停药后持久HBsAg消失，伴 有或不伴有抗-HBs血清学转换 (A1) 满意的治疗终点：基线HBeAg阳性患者获得持久抗-HBe血清学转换或

4、基线HBeAg阴性在停药后持久的病毒学和生化学应答，且HBeAg持续 阴性 (A1) 次满意的治疗终点：未获得抗-HBe血清学转换的HBeAg阳性患者以及 HBeAg阴性患者，经过长期抗病毒治疗，达到持续的病毒学抑制 (A1) 最希望达到的治疗终点：达到持续的病毒学抑制（用最灵敏方法检测不 到HBV-DNA ）（A1）。 当前的实际情况是，理想的终点只是一个“理想”，大多数患者能达到 “次满意”终点，“满意”者也很困难 2012 APASL指南对治疗目标的描述 主要治疗目标(Primary aim) ：持久抑制HBV复制 达到“初始应答”，即HBeAg血 清学转换和/或HBV DNA抑制， A

5、LT复常，并预防肝功失代偿， 保证“维持/持久应答”，降低 治疗期间或治疗后肝脏坏死性炎 症和肝纤维化的发生 预防肝脏失代偿、减少或预防疾 病进展到肝硬化和/或HCC，并 延长生存期 2012 APASL指南关于治疗终点的描述 对应用核苷酸类药物治疗的HBeAg阳性者，当 HBeAg血清学转换，且HBV-DNA至少12个月低 于检测水平(10-15 IU/ml)时，可以考虑停药。 对HBeAg阴性者，若HBsAg持续阳性，若患者已 治疗2年，且3次HBV-DNA不可测不可测(间隔6个月)， 可考虑终止治疗。 2010中国指南对治疗终点的描述 HBeAg阳性患者 HBV DNA低于检测下限、AL

6、T复常、HBeAg血清学转换巩固至 少1年（经过至少2次复查，每次间隔6个月）仍保持不变且总疗 程至少已达2年者，可考虑停药，但延长疗程可减少复发 HBeAg阴性患者 HBV DNA低于检测下限、ALT复常至少再巩固1年半（经过至少 3次复查，每次间隔6个月）仍保持不变、且总疗程至少已达到2 年半者，可考虑停药。 当前的实际情况是，即使达到“终点”，停药后复发的比 例很大，少有人能在2年或年停药 目 录 乙肝检测指标作疗效预测的意义 乙肝检测指标作治疗终点的意义 各国指南对乙肝治疗终点和目标的描述 乙肝检测指标在诊疗中的应用 高灵敏度HBV DNA定量 （内标法） 感染早期判断 病情监测 药物

7、疗效判断 用药方案指导 停药判断 HBV基因分型 病情预后发展评估 抗病毒药物疗效判断 cccDNA检测 确定病毒清除 判断停药时间 判断肝外组织感染 乙肝耐药全基因测序 （测序法） 抗药监测 治疗药物选择 HBsAg定量检测 （全定量） 乙肝两对半定量检测 疗效预测 疗效监测 乙肝检测指标作疗效预测的意义 HBeAg消失与血清转换 HBeAg“阴转”与乙肝病毒的基因型有关，与治疗有相关 性 A型（北美、欧洲）：HBeAg阴性乙肝比例高 D型（地中：椭卸：HBeAg阳性和阴性乙肝比例近似 B型和C型（远东）：HBeAg阳性乙肝比例较高 亚洲儿童HBeAg自发血清转换率： 3岁：2%/年 3

8、岁：4-5%/年 近90%的HBsAg携带者中，在其15-20岁期间保持HBeAg 阳性；随着年龄增长，HBeAg阳性率逐渐下降，在40岁 的人群中，HBeAg阳性率10% LiawYF. HBeAg seroconversion as an important end point in the treatment of chronic hepatitis B. Hepatol Int (2009) 3:425433 在“计算”抗病毒药物HBeAg消失和 血清转换率时，必须纳入这些因素 采用HBeAg定量预测PegIFN治疗者 HBeAg血清转换 患者来自一项随机、多中心、III期注册研究的数

9、据分析 对其中271例HBeAg阳性且用Peg-IFN-2a+口服安慰剂 治疗48周的患者回顾性地进行HBeAg定量检测 HBeAg定量检测用微粒子酶免疫分析，并以来自Paul Ehrlich Institute (PEIU/mL)内参标准 基线、治疗12周和24周HBeAg水平 与HBeAg血清转换的相关性 基线HBeAg定量低的患者 获得HBeAg血清转换率高 治疗12周时，HBeAg 10PEIU/ml的患者中 53%在停药24周时获得 HBeAg血清学转换 治疗24周时，HBeAg水 平越低，停药后获得血清 学转换率越高 HBsAg自发清除率：亚洲0.12-2.38% Chia-Min

10、g Chu，Yun-Fan Liaw Antiviral therapy,2010;15:133-143 HBsAg定量：Why and how to use? qHBsAg预测干扰素的疗效 (HBeAg阳性) n干扰素治疗12周，HBsAg无明显下降的患者预示可能出现不应答 n干扰素治疗24周，HBsAg下降明显的患者预示干扰素疗效良好 (12/92) (9/92) (31/114) (117/510)(173/510) (46/114) (112/510)(66/510) (21/114)(16/114) (63/202)(51/209) (97/399) qHBsAg预测干扰素的疗效 (

11、HBeAg阴性) n患 者 在 1 2 W 时 qHBsAg下降10%的患 者，病毒学应答率低 ( 1 6 % v s 4 7 % , P0.01) qHBsAg预测干扰素的疗效 (HBeAg阴性) n患 者 在 1 2 W 时 qHBsAg下降10%的患 者，5年HBsAg消失率 低 ( 5 % v s 2 3 % , P0.01) qHBsAg预测NUCs疗效 NA治疗，qHBsAg下降缓慢且与HBV DNA下降的水平无 相关性 但在NA治疗期间，尤其是在获得VR后，HBsAg 快速下 降，预示着患者长期治疗后可获得HBsAg清除 每6-12月HBsAg定量可以作为NA治疗中的监测指标 亚

12、洲人群中（B、C型），qHBsAg100IU/ml者，停药 后复发的可能性。删荽俗魑Ｒ┮谰，但需要更多的 多中心研究来证实 本研究是文献回顾，数据也是来自回顾 从HBV复制周期与看NUC 对HBsAg的清除 pNUC治疗阻断逆 转录，选择性地抑 制HBV病毒颗粒的 合 成 ； 但 由 于 cccDNA 的长期存 在 ， 不 能 降 低 HBsAg水平 目 录 乙肝检测指标作疗效预测的意义 乙肝检测指标作治疗终点的意义 各国指南对乙肝治疗终点和目标的描述 乙肝检测指标在诊疗中的应用 高灵敏度HBV DNA定量 （内标法） 感染早期判断 病情监测 药物疗效判断 用药方案指导 停药判断 HBV

13、基因分型 病情预后发展评估 抗病毒药物疗效判断 cccDNA检测 确定病毒清除 判断停药时间 判断肝外组织感染 乙肝耐药全基因测序 （测序法） 抗药监测 治疗药物选择 HBsAg定量检测 （全定量） 乙肝两对半定量检测 疗效预测 疗效检测 乙肝检测指标作治疗终点的意义 高灵敏HBV-DNA定量在临床中的应用 开始治疗 治疗12周 治疗24周 基于HBV DNA、ALT水平和疾病发展阶段 是否存在原发性无应答 （HBV DNA较基线降低不到1 log10） 完全病毒学应答 2000 IU/ml 改用或加用更强药物 每3个月监测HBV DNA 治疗终点 达到持续的病毒学抑制 （用最灵敏方法检测不到

14、HBV-DNA ） 常规定量PCR检测下限偏高，无法准确评价治疗应答 情况及判断治疗终点，使得治疗后临床复发率高 HBV DNA （0-20 IU/ml） HBV DNA （500 IU/ml） 更准确检测低浓度病毒 判断治疗终点，避免假阴性 HBV DNA （20-1.7108 IU/ml） HBV DNA （103-107 IU/ml） 线性范围更宽，可以更准确 地检测低浓度与高浓度的 HBV DNA 高灵敏度定量常规定量PCR优势 检出限 线性范围 目前监测HBV-DNA中存在的问题 “HBV DNA定量检测需要高灵敏度方法 （最低值为20 IU/ml以下）” “一个能够侦测10-15

15、IU/ml 的real-time PCR方法是 最好的疾病监测的工具” 2011 EASL指南 要进行高敏感度HBV DNA定量检测 COBAS HBV 430例血浆 Real time PCR HBV20 IU/mL 208/430(48.4%) 1000 copies/mL Cobas AmpliPrep/Cobas TaqMan HBV病毒载量系统对慢性乙型肝炎抗病毒治疗监测的意义 李敏伟 沃健儿 倪淑君 王 静 李兰娟 浙江大学附属第一医院传染病诊治国家重点实验室Data on file 普通乙肝病毒定量检测假阴性率高达36.7% 64/222 （28.38%） E+02 copies

16、/mL 107/222 （48.20%） E+03 copies/mL 35/222 （15.77%） E+04 copies/mL 7/222 （3.15%） E+05 copies/mL 2/222 （0.9%） E+07 copies/mL 7/222 （3.15%） E+06 copies/mL 华西医院采用COBAS TaqMan HBV检测20例治疗48周 普通PCRkok电子竞技HBV DNA1000 copies/ml样本的结果分析 20例患者组成特点 -9例服用ETV、11例服用ADV（48周） -10例eAg阳性、8例eAg阴性患者、 2例1,5阳患者 检测试剂病例数HBV DNA分

17、布范围 国产HBV20例1000 copies/ml CAP/CTM HBV 11例 8例* 1例 Target Not Detected 103104 copies/ml 104105 copies/ml *包括1例服用ETV患者 普通PCR法 “假阴性”率高 达45% (9/20) 高灵敏度HBV-DNA定量 帮助临床医生更准确监测疗效及判断治疗终点 高灵敏度HBV-DNA定量检测是国内唯一满足治疗指南和专家共识 的HBV-DNA检测项目 高灵敏度HBV-DNA定量 检测下限：020 IU/ml COBASAmpliPrep/ COBASTaqMan 分析仪 2007年美国新修订的慢性乙型肝炎病毒感染处理治疗规范, 推荐优先选用COBASTaqmanHBV DNA分析系统作为乙肝病毒学 检测的方法。 总 结 用HBeAg和HBsAg定量或血清转换来判断抗病毒疗效的 意义需要慎重评估 cccDNA水平与肝内总HBV DNA及血清HBV DNA水平具 有较强的相关性 理想，是一种追求的目标，并非一定能实现，这对绝大多 数医生和患者而言，是经验也是事实 确保有效抑制病毒、长期保持血清HBV DNA“阴性”， 是务实的治疗目标，是经验也是事实，但是HBV DNA需 要用精准的检测方法保证“阴性”结果的准确性。 团结 高效 学习 激情 37 Thank you !