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1、中国胃肠道间质瘤（中国胃肠道间质瘤（GIST） 共识更新共识更新 中国胃肠间质瘤诊断治疗共识（中国胃肠间质瘤诊断治疗共识（20112011年kok电子竞技）年kok电子竞技） 内容内容 n 病理部分病理部分 n 外科部分外科部分 n 内科部分内科部分 免疫组织化学免疫组织化学 GISTGIST特征性表达特征性表达CD117CD117（95%95%） CD117CD117阳性表达应定位在肿瘤细胞膜和（或）细胞浆阳性表达应定位在肿瘤细胞膜和（或）细胞浆 GISTGIST特征性表达特征性表达DOG-1DOG-1（98%98%） 大多数表达大多数表达CD34CD34（70%70%） 局灶性表达局灶性表达SMASMA（40%4

2、0%）和）和S-100S-100蛋白（蛋白（5%5%） 通常不表达通常不表达desmindesmin（2%2%） 2011kok电子竞技共识新增 GISTGIST病理诊断思路病理诊断思路 4 20082008年改良的年改良的NIHNIH危险度评估危险度评估 危险度分级危险度分级肿瘤大。ㄖ琢龃笮。–M） 核分裂数核分裂数/ 50HPF原发肿瘤部位原发肿瘤部位 极低 5胃 10任意任意部位 任意10任意部位 55任意部位 2.1-5.05非胃 5.1-10.05非胃 2011kok电子竞技共识已删除 基因检测基因检测 基因检测应该在有资质的实验室进行 基因检测的主要目的是明确诊断和指导治疗 应优先检测最常见的突变位点

3、KIT 11、9、13、17 PDGFRA 12、18 推荐采用聚合酶链式反应（PCR）扩增- 直接测序的方法 NEW 病理共识（五）病理共识（五） 哪些病人推荐进行基因突变检测： 推荐对所有转移复发性GISTs进行突变分析 对原发GIST手术后的中高危人群进行突变分析 对疑难病例（组织学符合GIST，但CD117 阴性）应该进行 KIT或PDGFRA突变分析，以明确GIST的诊断 鉴别家族性GIST，儿童GIST, NF1 Blay JY et al. Ann Oncol. 2005 ;16 :566-578. NEW 内容内容 n 病理部分病理部分 n 外科部分外科部分 n 内科部分内科部

4、分 术前活检原则术前活检原则 大多数可完整切除的GIST，手术前不推荐常规活检或穿刺 需要联合多脏器切除者，或手术后可能影响功能的，术前可考虑行活检明确 病理诊断，以决定是否进行手术还是先用术前药物治疗 对于无法切除或估计难以获得R0切除的病变，采用术前药物治疗时，应先进 行活检 经皮穿刺可适用于肿瘤已经播散或复发的患者 初发疑似GIST者，术前如需明确性质（如排除淋巴瘤），首选超声内镜引导 下穿刺活检 超声内镜引导下进行的穿刺活检，造成腔内种植的概率甚小 直肠和盆腔肿物如需术前活检，推荐经直肠前壁穿刺活检 活检应由有经验的医生进行 2011kok电子竞技共识新增 p 手术目标是尽量争取R0切除 p 如果

5、初次手术仅为R1切除，预计再次手术难度低并且风险可以控制， 不会造成主要功能脏器的损伤，可以考虑二次手术 p 在完整切除肿瘤的同时,应避免肿瘤破裂和术中播散 p GIST很少发生淋巴结转移，除非有明确淋巴结转移迹象，否则不必 常规清扫 p 肿瘤破溃出血：胃间质瘤破溃的一种原因为较少发生的自发性出血， 另一种原因是手术中触摸肿瘤破溃出血。因此手术中探查要仔细，避 免触摸肿瘤导致破溃 p 术后切缘阳性：目前国内外倾向药物治疗 10 基本手术原则基本手术原则NEW p 对于直径2-3cm的小肠间质瘤，如包膜完整、无出血坏死者可适当减 少切缘距离 p 空肠间质瘤相对较。谐笮行〕Χ硕宋呛霞纯，有时

6、肿瘤与肠系 膜血管成为一体，以空肠上段为多见，无法切除者，可药物治疗后再 考虑二次手术 p 10-15%的GIST病例出现淋巴结转移，要酌情掌握所属淋巴结清扫范 围。小肠GIST较易出现淋巴结转移，要酌情进行淋巴结清扫。 11 小肠手术原则小肠手术原则 NEW p 直肠GIST，手术方式一般分为局部切除、直肠前切除、直肠腹会阴 联合根治术 p 近年来由于靶向药物的使用，腹会阴根治术日益减少，推荐适应证为 药物治疗后肿瘤未见缩小 肿瘤巨大，位于肛门5cm以下，且与直肠壁无法分离 复发的病例，在经过一、二线药物治疗后，未见明显改善，影响排 便功能时 12 直肠手术原则直肠手术原则 NEW p 胃肠

7、间质瘤起源于粘膜下，生长方式多样，内镜下恐难行 根治性切除 p 且并发症高，不常规推荐 13 内镜下治疗原则内镜下治疗原则 NEW 内容内容 n 病理部分病理部分 n 外科部分外科部分 n 内科部分内科部分 适应症适应症 p 术前估计难以达到R0切除 p 肿瘤体积巨大（10cm），术中易出血、破裂，可能造成医源性播散 p 特殊部位的肿瘤（如胃食管结合部、十二指肠、低位直肠等），手术 易损害重要脏器的功能 p 肿瘤虽可以切除，但估计手术风险较大，术后复发率、死亡率较高 p 估计需要多脏器联合切除 15 术前治疗术前治疗 新称谓 NEW p 治疗期间应定期评估治疗效果（每3个月），疗效评价推荐使用

8、Choi 标准或RECIST标准 p 伊马替尼推荐术前治疗初始剂量为400mg/d p 一般认为伊马替尼术前治疗6个月左右施行手术比较适宜 p 建议术前停药1周左右，待患者情况达到手术要求，可考虑手术 16 术前治疗时间剂量及时机选择术前治疗时间剂量及时机选择 NEW p 目前推荐中高危复发风险患者是辅助治疗的适应人群 p ASOCOG Z9001亚组分析提示不同基因突变类型患者辅助治疗获益 存在差异 c-kitc-kit外显子外显子1111突变与突变与PDGFRAPDGFRA非非D842VD842V患者辅助治疗获益患者辅助治疗获益 尚没有充分证据显示尚没有充分证据显示c-kitc-kit外显

9、子外显子9 9突变突变GISTGIST能否从辅助治疗中获益能否从辅助治疗中获益 PDGFRA D842VPDGFRA D842V突变与野生型突变与野生型GISTGIST辅助治疗未能获益辅助治疗未能获益 17 辅助治疗适应症辅助治疗适应症 NEW p 根据ASOCOG Z9001以及SSGXVIII/AIO研究结果，目前推荐伊马替 尼辅助治疗剂量为400mg/d p 治疗时限：对于中危患者，应至少给予伊马替尼辅助治疗1年 p 高危患者：辅助治疗时间3年 ASCOGZ9000与Z9001研究中患者接受伊马替尼辅助治疗1年停药后， GIST复发率明显升高 国内研究提示，中高危GIST患者伊马替尼辅助

10、治疗时间3年，对比单独接 受手术患者，改善3年无复发生存率与总生存期 SSGXVIII/AIO研究结果显示，高度复发风险GIST患者术后接受伊马替尼辅 助治疗3年对比1年，进一步改善无复发生存率与总生存期 18 辅助治疗剂量和时限辅助治疗剂量和时限 NEW 伊马替尼治疗伊马替尼治疗1212 个月个月 一项开放性一项开放性IIIIII期研究期研究 伊马替尼治疗伊马替尼治疗3636个月个月 随访随访 随访随访 随机化分配随机化分配 1:1 1:1 分层：分层： 1 1）R0R0切除，无肿瘤破裂切除，无肿瘤破裂 2 2）R1R1切除或肿瘤破裂切除或肿瘤破裂 SSGXVIII/AIOSSGXVIII/

11、AIO研究：研究设计研究：研究设计 Joensuu H et al. J Clin Oncol. 2011;29(suppl). Abstract LBA1. N=400N=400 SSGXVIII/AIOSSGXVIII/AIO研究：方法研究：方法 HPF = 高倍显微镜下的一个视野。 1. Joensuu H et al. J Clin Oncol. 2011;29(suppl). Abstract LBA1. 2. Fletcher CD et al. Hum Pathol 2002; 33:459-65 . 主要研究终点主要研究终点 nRFSRFS 次要研究终点次要研究终点 n总生存（

12、总生存（OSOS） nGIST-GIST-特异性生存特异性生存 n治疗安全性治疗安全性 伊马替尼伊马替尼 n400mg/d400mg/d（12 vs 3612 vs 36个月）个月） n组织学检查证实为组织学检查证实为GISTGIST，KIT-KIT-阳性阳性 n高复发风险（根据修订后的共识标准）高复发风险（根据修订后的共识标准）2 2 -肿瘤大小肿瘤大小10cm10cm或或 -肿瘤有丝分裂数肿瘤有丝分裂数10/50HPF10/50HPF或或 -肿瘤大小肿瘤大小5cm5cm且有丝分裂数且有丝分裂数5/50HPF5/50HPF或或 -肿瘤自发性或手术时破裂肿瘤自发性或手术时破裂 特征特征 12

13、12个月（个月（N=199N=199） 36 36个月（个月（N=198N=198 ） 中位年龄（范围），岁 62（2384） 60（2281） 男，% 52 49 ECOG体能状态评分0分，% 85 86 胃原发肿瘤，% 49 53 中位肿瘤大。ǚ段В，cm 9（235） 10（240） 中位有丝分裂数，/50HPF 10（0-25） 8（0- 165） 肿瘤破裂，% 18 22 GIST基因突变位点 ，%* KIT外显子9 6 7 KIT外显子11 69 71 KIT外显子13 2 1 PDGFRA（PDGFRA D842V） 13（10） 12（8） 野生型 10 8 *Availab

14、le for 366 (92%) SSGXVIII/AIOSSGXVIII/AIO研究：基线特征（研究：基线特征（ITTITT） *397例肿瘤中366例可评估（92%） Joensuu H et al. J Clin Oncol. 2011;29(suppl). Abstract LBA1. 风险患者数（n=397） 伊马替尼治疗36个月 198 184 173 133 82 39 8 0 伊马替尼治疗12个月 199 177 137 88 49 27 10 0 60.1% 47.9% 86.6% 65.6% 36个月 12个月 HR，（） P （年）01234567 0 20 40 60

15、80 100 百分比 SSGXVIIISSGXVIII：无复发生存期（：无复发生存期（ITTITT） Joensuu H et al. J Clin Oncol. 2011;29(suppl). Abstract LBA1. 1010 年龄年龄 （）（） （）（） 性别性别 男（）男（） 女（）女（） 肿瘤部位肿瘤部位 胃（）胃（） 其它（）其它（） 肿瘤大小肿瘤大小 （）（） （）（） 有丝分裂数有丝分裂数/ /50HPF50HPF（局部）（局部） （）（） （）（） 有丝分裂数有丝分裂数/50HPF/50HPF（中心）（中心） （）（） （）（） 肿瘤破裂肿瘤破裂 否（）否（） 是（）是（

16、） 肿瘤突变位点肿瘤突变位点 KITKIT外显子（）外显子（） KITKIT外显子（）外显子（） 野生型（）野生型（） 其它其它 （）（） 亚组亚组 患者数患者数 HR HR P P （95% CI95% CI），）， RFS RFS 36个月更优 12个月更优更 优 Joensuu H et al. J Clin Oncol. 2011;29(suppl). Abstract LBA1. 风险患者数（n=397） 伊马替尼治疗36个月 198 192 184 152 100 56 13 0 伊马替尼治疗12个月 199 188 176 140 87 46 20 0 HR，（） P 96.3%

17、92.0% 94.0% 81.7% 36个月 12个月 01234567 0 20 40 60 80 100 年 Joensuu H et al. J Clin Oncol. 2011;29(suppl). Abstract LBA1. SSGXVIIISSGXVIII：总生存（：总生存（ITTITT） 百分比 SSGXVIIISSGXVIII：治疗安全性：治疗安全性 分类分类1212个月个月 （n=194n=194） No.No.（% %） 3636个月个月 （n=198n=198） No.No.（% %） P P 任何不良事件192（99） 198（100）0.24 3/4级事件 39（2

18、0） 65（33）0.006 心脏事件 8（4） 4（2）0.26 第二肿瘤14（7）13（7）0.84 死亡，可能与伊马替尼相 关 1*（1） 0（0）0.49 中断伊马替尼治疗，无 GIST复发 25（13） 51（26）0.001 *肺损伤。 Joensuu H et al. J Clin Oncol. 2011;29(suppl). Abstract LBA1. SSGXVIIISSGXVIII：结论：结论 n 与伊马替尼辅助治疗与伊马替尼辅助治疗1 1年相比，伊马替尼治疗年相比，伊马替尼治疗3 3年可改善患者的年可改善患者的 RFS RFS 总生存总生存 n 伊马替尼辅助治疗耐受性相

19、对较好，严重不良事件少见伊马替尼辅助治疗耐受性相对较好，严重不良事件少见 n 因此，因此，20112011年中国专家共识和年中国专家共识和更新的更新的NCCNNCCN都都将高危患者辅助治疗将高危患者辅助治疗3 3年列入年列入 指南指南。 Joensuu H et al. J Clin Oncol. 2011;29(suppl). Abstract LBA1. p 伊马替尼是转移复发/不可切除GIST的一线治疗，初始推荐剂量为 400mg/d p EORTC62005研究中，外显子9突变患者初始治疗伊马替尼800mg/d 对比400mg/d获得了更长的无进展生存期；推荐初始治疗给予高剂量 伊马替

20、尼，鉴于国内临床实践中，多数患者无法耐受伊马替尼 800mg/d治疗，因此推荐c-kit外显子9突变中国GIST患者，初始治疗 可给予伊马替尼600mg/d p 对于转移复发/不可切除GIST，如伊马替尼治疗有效，应持续用药， 直至疾病进展或因不良反应不能耐受。法国肉瘤组的BFR14临床研究 结果显示，中断伊马替尼治疗将导致疾病快速进展 27 转移复发转移复发/ /不可切除不可切除GIST的的一线一线治疗治疗 NEW p 局限性进展 局限性进展表现为在伊马替尼治疗期间，部分病灶出现进展，而其它 病灶仍然稳定甚至部分缓解 如判断手术可完整切除局部进展病灶，建议手术治疗。术后可继续原 剂量伊马替尼

21、或增加剂量治疗 对无法实施手术的GIST肝转移患者，给予伊马替尼增加剂量或舒尼 替尼治疗。也可根据情况考虑动脉栓塞与射频消融作为试验性辅助治 疗方式 28 伊马替尼标准剂量治疗失败后选择伊马替尼标准剂量治疗失败后选择1 1 NEW p 伊马替尼标准剂量治疗GIST后出现广泛性进展，建议给予伊马替尼增 加剂量或换用舒尼替尼治疗 p 伊马替尼增加剂量 EORTC62005和S0033研究均显示，对于广泛性进展的GIST患者，增加剂量到800mg，1/3的患 者可以再次临床获益； 2010年第2kok电子竞技NCCN指南强调，800mg剂量可以采用400mg bid的方式； 伊马替尼增加剂量后，所致不良反应会相

22、应增加，中国GIST患者对每天600mg伊马替尼的耐受 性好，疗效与国外报道的每天800mg剂量疗效相似，推荐中国GIST患者优先增加到600mg/d p 舒尼替尼治疗： 连续服用与50mg/d服用4周，休息2周 舒尼替尼主要不良反应包括贫血、粒细胞减少、血小板减少、手足综合症、高血压、口腔粘膜炎 、乏力、甲状腺功能减退等 29 伊马替尼标准剂量治疗失败后选择伊马替尼标准剂量治疗失败后选择2 NEW p 伊马替尼与舒尼替尼治疗均进展的GIST患者，建议进入新药临床研 究，或可考虑给予之前治疗有效且耐受性好的分子靶向药物进行维持 治疗。也可考虑使用其它分子靶向药物，如索拉非尼可能有进一步的 治疗

23、作用，但需更多临床数据支持 30 伊马替尼加量和舒尼替尼治疗失败后维持治疗伊马替尼加量和舒尼替尼治疗失败后维持治疗 NEW p c-kit/PDGFRA突变类型可预测伊马替尼疗效，其中c-kit外显子11突变 疗效最佳 p PDGFRA D842V突变可能对伊马替尼治疗原发耐药，对舒尼替尼及索 拉非尼也耐药 p 舒尼替尼治疗原发c-kit外显子9突变及野生型GIST患者的生存获益优于 c-kit外显子11突变患者 p 舒尼替尼治疗继发c-kit外显子13、14突变患者疗效优于继发c-kit外显 子17、18突变 31 c-kit/PDGFRA基因突变与分子靶向治疗疗效相关性基因突变与分子靶向治

24、疗疗效相关性 NEW p 如果有条件，建议对下列患者进行伊马替尼血药浓度检测 伊马替尼400mg一线治疗进展的患者 药物不良反应较重的患者 未遵从医嘱定期定量服药的患者 p B2222研究证实，GIST患者的血浆伊马替尼浓度如果低于1100ng/ml ，临床疗效降低，疾病很快进展 p 对伊马替尼血药浓度较低的患者增加剂量治疗能否进一步改善疗效需 要临床研究证实 32 血药浓度监测血药浓度监测 NEW p 术后随访患者 中、高危患者，应该每3 个月进行CT或MRI扫描，持续3年，然后每6个月 ，直至5年 低危患者，应每6个月进行CT或MRI扫描，持续5年 肺、骨转移发生率相对较低，建议胸部X线检查至少每年1次，骨扫描推荐 在出现相关症状情况下进行检查 p 转移复发/不可切除或术前治疗患者 治疗前必须有基线增强CT资料，作为疗效评估的依据 开始治疗后至少应每3个月做增强CT或MRI扫描 如果直接与治疗决策相关，可以适当增加随访次数 治疗的前3个月的密切监测非常重要，必要时应做PET-CT确认肿瘤对治疗 的反应 必要时检测血药浓度 33 随访原则随访原则 NEW 谢谢谢谢 34