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1、 思考: 利尿药的分类分类、药理作用药理作用、作用机制作用机制？利尿药的作用部位与效能有何关系？ 为什么作用于髓袢升支粗段的利尿药为高效利尿药？ 常用的高效利尿药有哪些？其作用原理及主要不良反应？ 氢氯噻嗪的药理作用，作用机制及不良反应？第1页/共71页利尿药 diureticsdiuretics利尿药是作用于肾脏，电解质和水的排泄，使尿量增多的药物。 临床主要用于高血压、心衰及各种心、肝、肾性水肿等疾病。第2页/共71页第3页/共71页 利尿药的分类分类 按利尿药的效能效能分类分类： 1.高效利尿药： 肾小球滤过率正常时，最大排钠量为肾小球 滤过钠量的15%以上。 呋塞米 furosemid

2、e ( ( 依他尼酸 etacrynic acid 布美他尼 bumetanide第4页/共71页 2.中效利尿药： 最大排钠量为肾小球滤过钠量的5 510%10%。 噻嗪类 thiazides thiazides 3. 3.低效利尿药： 最大排钠量为肾小球滤过钠量的5%5%以下。 螺内酯 spironolactone(spironolactone( 氨苯蝶啶 triamterene triamterene ； 乙酰唑胺 acetazolamide .acetazolamide .第5页/共71页皮质髓质第6页/共71页按利尿药对电解质的影响分类分类： 利尿药可分为排钾和保钾两大类； 1. 1

3、. 排钾利尿药: : 利尿药和作用于噻嗪类呋塞米等。 2. 2. 保钾利尿药: : 作用于螺内酯 、氨苯蝶啶 等。 第7页/共71页第8页/共71页 利尿药的生理与作用部位(一).肾小球滤过： 正常成人每日经肾小球滤过原尿约 180L； 而肾小管的再吸收率为99%以上; 排出终尿1-2L; 作用于肾小球和肾小球类的利尿作用。跋熘漳蛄康闹饕蛩匚鲂」艿脑傥。第9页/共71页(二).肾小管再吸收： 1.近曲小管：(1).原尿中 85%NaHCO3； 40%NaCI、葡萄糖、氨基酸； 60%的H2O 在近曲小管被重吸收。(2). NaHCO3的重吸收由Na+ - H+交换子触发的;(3).作

4、用近曲小管的利尿药只有碳酸酐酶（CA）抑制药-乙酰唑胺( (低效利尿药) )；第10页/共71页2.髓袢降支细段只吸收H2O;3.髓袢升支粗段髓质和皮质部： (1).再吸收滤过钠量的3035%; (2).对 NaCI的重吸收依赖于管腔膜上的 NaNa+ +-K-K+ +-2Cl-2Cl- -共转运子; ; (3). (3).呋塞米等高效利尿药抑制NaNa+ +-K-K+ +-2Cl-2Cl- -共同转运系统, ,发挥强大的利尿作用 又称为袢利尿药。第11页/共71页第12页/共71页4.远曲小管： (1). 再吸收滤过钠量的510%; (2).对 NaCI的重吸收NaNa+ +-Cl-Cl-

5、-共同转运子; ; (3). (3).肾脏对尿液的稀释功能：髓袢升支粗段、远曲小管相对不通透H2O， NaCI的重吸收进一步稀释了小管液；(4).(4).噻嗪类中效利尿药通过阻断NaNa+ +-Cl-Cl- -共同转运子而产生利尿作用; ;(5). Ca2+可通过NaNa+ +- -Ca2+交换子而被重吸收,PTH(甲状旁腺激素升血钙降血磷) 可促进对钙的重吸收尿钙血钙 第13页/共71页第14页/共71页皮质髓质第15页/共71页5.集合管: (1). 重吸收原尿中2-5%的NaCI ; (2).醛固酮(aldosterone)通过对基因转录的影响增加Na+ 、 K+通道以及Na+ - K+

6、 -ATP酶的活性促进Na+重吸收、 K+排泄保Na+排K+ ；(3).保钾利尿药: : 螺内酯 、氨苯蝶啶( (低效利尿药) )作用于此部位, ,氨苯蝶啶抑制Na+-H+交换、 Na+ - K+交换；螺内酯为醛固酮拮抗药排Na+保K+ ；为保钾利尿药。第16页/共71页高效利尿药： 肾小球滤过率正常时，最大排钠量为肾小球 滤过钠量的15%以上。 呋塞米呋塞米 furosemide furosemide ( ( 依他尼酸 etacrynic acid etacrynic acid 布美他尼 bumetanidebumetanide第17页/共71页 呋塞米呋塞米 furosemide ( (作

7、用部位部位: : 髓袢升支粗段髓袢升支粗段（髓质部、皮质部）； 对NaClNaCl的重吸收具有强大的抑制能力，又称袢利尿药；是目前最有效（强效、高效）利尿药。第18页/共71页利尿机制利尿机制: (1). 降低肾脏对尿液的稀释功能:肾脏对尿液的稀释功能：髓袢升支粗段、远曲小管相对不通透H2O， NaCI的重吸收进一步稀释了小管液； 髓袢升支粗段髓质和皮质部，对 NaCI的重吸收依赖于管腔膜上的 NaNa+ +- -K K+ +-2Cl-2Cl- -共转运子; ;第19页/共71页呋塞米等高效利尿药与NaNa+ +-K-K+ +-2Cl-2Cl- -同向转运载体蛋白呈可逆性结合抑制NaNa+ +

8、-K-K+ +-2Cl-2Cl- -共同转运系统 减少NaClNaCl的再吸收; ;髓袢升支粗段、远曲小管相对不通透H2O， NaCI的重吸收进一步稀释了小管液；)第20页/共71页第21页/共71页皮质髓质第22页/共71页 (2).呋塞米减少NaClNaCl的再吸收, ,同时K K+ +的重吸收也 K K+ +的在细胞内蓄积并扩散返回导致的管腔内正电位则减少了CaCa2+2+、MgMg2+2+再吸收的驱动力使CaCa2+2+、MgMg2+2+的再吸收长期使用低MgMg2+2+血症；(3).由于CaCa2+2+在远曲小管可被主动重吸收， 一般不引起低CaCa2+2+血症；(4).(4).由于

9、NaNa+ + 的重吸收输送到远曲小管和集合管的NaNa+ + 又促进NaNa+ +-K-K+ +交换使K K+ +的排泄进一步加重低K K+ +血症；第23页/共71页呋塞米抑制NaNa+ +- -K K+ +-2Cl-2Cl- -共同转运系统 NaClNaCl的再吸收同时K K+ +的重吸收也 CaCa2+2+、MgMg2 2+ +的再吸收第24页/共71页降低肾脏对尿液的浓缩功能: :最大效能： (1). (1). 排泄原尿钠量的20-30%20-30%； (2).(2).增加肾血流量（30%30%）； (3).(3).尿中ClCl- -、NaNa+ +、K K+ +、CaCa2+2+、

10、MgMg2+2+排出增加。第25页/共71页 4. 药动学特点： (1).口服、静脉均可： 口服吸收迅速，30min起效，1h作用达高峰，维持68h；静注510min起效，30min作用达高峰，维持23h。 (2).经肾排泄： 大部分以原形经肾小管分泌和肾小球滤过而排泄，小部分（1/3）经胆汁排入肠道，t1/21h。 (3).排泄快，不易引起蓄积。第26页/共71页 5. 利尿药利尿试验: 药物: 呋塞米 furosemide 第27页/共71页操作: 家兔耳缘 iv ;第28页/共71页颈动脉插管,记录血压;第29页/共71页输尿管插管,连于尿滴器,记录尿滴数;第30页/共71页第31页/共

11、71页临床应用1.1.严重水肿: :第32页/共71页 3 3. .防治急性肾衰: :4.4.高血钙症: :抑制CaCa2+2+的重吸收, ,降低血钙; ; 5. 5.加速某些毒物的排泄: :第33页/共71页1.1.水电解质紊乱：“四低”：低血容量、低血钾低血钾、 低血钠、低血氯性碱血症( ( 2.2.耳毒性： (1).(1).发生可能与引起内耳淋巴液发生率： 布美他尼 呋塞米 依他尼酸第34页/共71页第35页/共71页 二. . 中效利尿药： 1.1.最大排钠量为肾小球滤过钠量的5 510%10%。 2. 2. 噻嗪类 thiazides thiazides 中效利尿药作用温和、持久。第

12、36页/共71页药理作用利尿作用: :. .作用部位： 主要在远曲小管近端; ; 2. 2.利尿机制：与呋塞米有所不同。 相同点： (1). (1). 降低肾脏对尿液的稀释功能: :远曲小管近端 NaNa+ +-Cl-Cl- -共同转运子, ,抑制; ;第37页/共71页呋塞米等高效利尿药与NaNa+ +-K-K+ +-2Cl-2Cl- -同向转运载体蛋白呈可逆性结合抑制NaNa+ +-K-K+ +-2Cl-2Cl- -共同转运系统 减少NaClNaCl的再吸收; ;髓袢升支粗段、远曲小管相对不通透H2O， NaCI的重吸收进一步稀释了小管液；)转运到远曲小管近端的 NaNa+ +增加, ,

13、促进了K K+ +- Na- Na+ +交换, , 排K K+ +增多; ;长期可致低血钾; ;第38页/共71页不同点： (1). (1). 由于远曲小管近端位于NaNa+ + ClCl- - 降低肾脏对尿液的浓缩功能明显；第39页/共71页第40页/共71页第41页/共71页 (2).(2).可PTH(甲状旁腺激素升血钙降血磷)的调节,Ca2+可通过NaNa+ +- -Ca2+交换子而被主动重吸收: Ca Ca2+2+CaCa2+2+NaNa+ +CaCa2+2+交换子(Na(Na+ +CaCa2+ 2+ 对钙的重吸收 CaCa2+2+排出减少 血钙、尿钙可减少CaCa2+2+减少(3)(

14、3) Cl-、Na+、K+、Mg2+排出增加； Ca2+排出减少。 第42页/共71页第43页/共71页( (二).).抗利尿作用( (：排NaNa+ +使血浆晶体渗透压降低 ， 口渴减轻；PDEPDE) )cAMPcAMP的分解, ,提高远曲小管、集合管对H H2 2O O的通透性，增加对的H H2 2O O再吸收， 尿量减少； AC PDE ATP cAMP 5-AMP第44页/共71页第45页/共71页( (三).).降压作用：1.1.早期: : NaNa+ +排出增加； 尿量增多, ,血容量下降, , 2.2.长期:(:(长期使用低血症) )NaNa+ +排出增加； 使NaNa+ +

15、- Ca - Ca2+2+交换CaCa2+2+诱导动脉壁产生扩血管物质第46页/共71页临床应用1.1.水肿：高血压：尿崩症: : 第47页/共71页水电解质紊乱： “四低”， 低血容量、低血钾、 低血钠、 低血氯性碱血症( (钾利尿药；第48页/共71页 (1).(1).高血糖: :高血糖反应;(;(高脂血症: : 可使血清胆固醇和低密度脂蛋白; ; 糖尿病、高脂血症患者慎用。 第49页/共71页呋塞米 furosemide (furosemide (和布美他尼 bumetanidebumetanide与碳酸酐酶抑制药一样, ,都是磺胺的衍生物, ,与磺胺有交叉第50页/共71页 三. .

16、低效利尿药： 最大排钠量为肾小球滤过钠量的5%5%以下。 螺内酯 spironolactone(spironolactone( 氨苯蝶啶 triamterenetriamterene 乙酰唑胺 acetazolamideacetazolamide 第51页/共71页spironolactonespironolactone作用部位作用部位： 远曲小管和集合管; ;与醛固酮竞争醛固酮受体，排NaNa+ +留K K+ +, ,H H2 2O O第52页/共71页第53页/共71页 3.3.作用特点： (1).(1).利尿作用弱、慢、久； 口服1d1d起效，2 23d3d达高峰，维持3 34d4d；

17、(2). (2). (3).(3).不良反应： 高血钾，性激素样副作用，男子女性化等。第54页/共71页triamterene triamterene 作用部位作用部位： 远曲小管和集合管; ; (1). (1).直接阻滞远曲小管和集合管的NaNa+ +通道抑制NaNa+ +-K-K+ +交换，NaNa+ +第55页/共71页第56页/共71页 3.3.作用特点： ( 1).( 1).利尿作用弱、快、短； 口服2 2 4h4h起效，6h6h达高峰，维持7 79h;9h; (2). (2). ( 3).( 3).不良反应：高血钾; ; 第57页/共71页乙酰唑胺 acetazolamideace

18、tazolamide作用部位作用部位：近曲小管；作用近曲小管的利尿药只有碳酸酐酶（CA）抑制药-乙酰唑胺( (低效利尿药) )； 3.3.NaHCO3的重吸收由Na+ - H+交换子触发的;(2).(2).抑制碳酸酐酶(CA）活性抑制NaHCO3的重吸收;(3).(3).抑制碳酸酐酶(CA）活性H+生成减少减弱Na+ - H+交换产生排Na+利尿作用.第58页/共71页脱水反应碳酸酐酶（CA）抑制药-乙酰唑胺( (低效利尿药)抑制CA的活性CA细胞内的再水化反应减少H+生成减弱Na+ - H+交换产生排Na+利尿作用.第59页/共71页 4. 应用: (1).由于利尿作用弱,有效利尿作用维持时

19、间短(2-3天),临床很少作为利尿药使用; (2).乙酰唑胺还抑制眼部碳酸酐酶(CA）活性抑制眼睫状体产生房水减少房水的产生降低眼内压临床主要用于治疗青光眼青光眼;(3).乙酰唑胺还抑制脑部碳酸酐酶(CA）活性抑制脑脉络丛产生脑脊液减轻脑水肿用于预防、治疗急性高山病所引起的头晕、头痛、脑水肿等。第60页/共71页第61页/共71页第62页/共71页第63页/共71页第64页/共71页 甘露醇甘露醇 mannitol 分子量：182;182; 等渗溶液浓度：5.07%;5.07%; 临床应用浓度：20%20%; ; 口服不吸收，产生泻下作用；作用, ,必须静脉给药 / /快速ivgttivgtt

20、； 体内极少部分在肝脏转化为糖原; ; 主要以原形从肾脏排泄。第65页/共71页(2).(2).口服（popo）不吸收，产生泻下作用; ;可用于胃肠道毒物的排泄。第66页/共71页（1 1）稀释血液循环血量, , NaNa+ +H H2 2O O、NaNa+ + 、 K K+ + H H2 2O O增加，第67页/共71页降低颅内压，是治疗降低眼内压，治疗H H2 2O O稀释血液循环血量, ,肾供血增加。第68页/共71页禁 忌 症 : : (1).(1).慢性心功能不全: : 因稀释血液，循环血量增加, ,加重心脏负担; ; (2). (2).颅内有活动出血者: : 因脱水, ,利尿, ,

21、 脑脊液减少, , 脑组织与脑膜间隙增大 血管扩张充血, ,易脑出血! !第69页/共71页脑水肿颅内高压第70页/共71页 思考: 利尿药的分类分类、药理作用药理作用、作用机制作用机制？利尿药的作用部位与效能有何关系？ 为什么作用于髓袢升支粗段的利尿药为高效利尿药？ 常用的高效利尿药有哪些？其作用原理及主要不良反应？ 氢氯噻嗪的药理作用，作用机制及不良反应？第71页/共71页利尿药 diureticsdiuretics利尿药是作用于肾脏，电解质和水的排泄，使尿量增多的药物。 临床主要用于高血压、心衰及各种心、肝、肾性水肿等疾病。第2页/共71页 2.中效利尿药： 最大排钠量为肾小球滤过钠量的

22、5 510%10%。 噻嗪类 thiazides thiazides 3. 3.低效利尿药： 最大排钠量为肾小球滤过钠量的5%5%以下。 螺内酯 spironolactone(spironolactone( 氨苯蝶啶 triamterene triamterene ； 乙酰唑胺 acetazolamide .acetazolamide .第5页/共71页5.集合管: (1). 重吸收原尿中2-5%的NaCI ; (2).醛固酮(aldosterone)通过对基因转录的影响增加Na+ 、 K+通道以及Na+ - K+ -ATP酶的活性促进Na+重吸收、 K+排泄保Na+排K+ ；(3).保钾利尿

23、药: : 螺内酯 、氨苯蝶啶( (低效利尿药) )作用于此部位, ,氨苯蝶啶抑制Na+-H+交换、 Na+ - K+交换；螺内酯为醛固酮拮抗药排Na+保K+ ；为保钾利尿药。第16页/共71页第21页/共71页操作: 家兔耳缘 iv ;第28页/共71页操作: 家兔耳缘 iv ;第28页/共71页乙酰唑胺 acetazolamideacetazolamide作用部位作用部位：近曲小管；作用近曲小管的利尿药只有碳酸酐酶（CA）抑制药-乙酰唑胺( (低效利尿药) )； 3.3.NaHCO3的重吸收由Na+ - H+交换子触发的;(2).(2).抑制碳酸酐酶(CA）活性抑制NaHCO3的重吸收;(3).(3).抑制碳酸酐酶(CA）活性H+生成减少减弱Na+ - H+交换产生排Na+利尿作用.第58页/共71页第62页/共71页