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1、肝纤维化诊治进展肝纤维化诊治进展第1页概念肝纤维化可作为病名，但主要是组织病理学概念。肝脏中细胞外基质（ECM）成份增生与降解失衡，造成纤维结缔组织异常沉积，进而造成肝脏结构和（或）功效异常病理改变。是机体对慢性损伤修复反应，是一个主动性基质增生病理过程，是针对任何病因所致慢性肝脏炎症时可逆损伤-修复应答。 “创伤愈合整合反应”肝纤维化诊治进展第2页肝小叶结构图肝动脉分支门静脉分支解剖基础肝纤维化诊治进展第3页肝细胞板及肝血窦结构平面图Kuffer cell 枯否细胞星状细胞狄氏隙肝细胞微绒毛内皮细胞解剖基础hepatic sinusoid肝（血）窦肝实质细胞包含肝细胞、内皮细胞、肝星状细胞（

2、HSCs）及枯否细胞（KCs）。肝血窦内部为内皮细胞，与肝细胞之间有小孔及Disse相隔，而HSCs则在Disse中。肝血窦腔内有枯否细胞，含有吞噬功效。相邻两肝细胞之间有胆小管。肝纤维化诊治进展第4页解剖基础HSC活化 正常肝细胞板及肝窦 受损肝细胞板及肝窦肝纤维化诊治进展第5页发病机制1、肝星状细胞（HSC）活化（关键步骤）Henderson NC. Iredale JP.Standing down the guard:stellate cells leave quietly. Gastroenterology, , 143:890-892 张梦然,成军. 肝纤维化研究进展. 国际消化病杂

3、志 . 34. 6肝纤维化诊治进展第6页发病机制 2、免疫调控Virginia Hernandez-Gea and Scott L. Friedman Pathogenesis of Liver Fibrosis Annual Review of Pathology: Mechanisms of Disease Vol. 6: 425-456 (Volume publication date February )肝纤维化诊治进展第7页发病机制肝纤维化过程中细胞因子通路3、参加肝纤维化细胞因子Virginia Hernandez-Gea and Scott L. Friedman Pathoge

4、nesis of Liver FibrosisAnnual Review of Pathology: Mechanisms of DiseaseVol. 6: 425-456 (Volume publication date February )肝纤维化诊治进展第8页发病机制4、血管活性调整物 在肝受损过程中，HSC能够上调肝内部血流。 体内外试验表明，在各种血管活性调整物质作用下（内皮素等），HSC能够收缩，而且由HSC收缩产生实际作用力能够压缩狄氏隙，进而增加肝内血流阻力。肝纤维化诊治进展第9页诊疗关键点慢性肝病病史乙肝、丙肝、酒肝、血吸虫感染、脂肪肝、药肝、胆汁淤积、自身免疫性肝病等临床

5、表现无特异性 差异很大实验室检查血清肝纤维化标志物联合评分指标影像学检查超声、Fibroscan、MRI等组织病理学检查苏木精伊红、Masson三色染色和（或）网状纤维染色危险因素长期大量饮酒，病人病程较长，年龄较大，肥胖，胰岛素抵抗，肝细胞脂肪变性，HIV感染与使用免疫抑制药等。肝纤维化诊治进展第10页血清学指标反应ECM增生指标反应ECM降解指标联合评分指标透明质酸（HA）基质金属蛋白酶（MMPs）FIB-4指数（）型胶原（C） 基质金属蛋白酶组织抑制因子（TIMPs）APRI评分（）层黏蛋白（LN）脯氨酸肽酶（PLD）Forns 指数（）血清型前胶原（PC）FibroTest 指数（）肝

6、纤维化诊治进展第11页FIB-4指数1.301.452.673.25非酒精性脂肪肝慢性乙肝丙肝2级3级注意：需要在未服降酶药情况下计算FIB-4指数。肝纤维化诊治进展第12页APRI评分APRI是美国Wai等于年提出用于慢性HCV患者肝纤维化无创诊疗模型。以后发觉，它对HBV感染者也含有很好准确性。假如APRI评分2，则预示患者已经发生了肝硬化。肝纤维化诊治进展第13页Forns指数Forns 指数是西班牙Forns等于年提出包含年纪、GGT、TCH和PLT等4个指标肝纤维化无创诊疗模型。Forns指数=7.811-3.131lnPLT（109/L）+0.781logeGGT（U/L)+3.4

7、67ln年纪（岁)-0.014Tch（mmol/L)对预测有没有显著肝纤维化（Scheuer病理分期：S0-S1和S2-S4）确定了2个临界值：4.2和6.9。肝纤维化诊治进展第14页影像学检验1、超声检验特点： 最常见。 仅能做定性诊疗。经过超声直接观察肝结构及血流，直接判断肝纤维化程度。经过超声观察胆囊、脾及血流动力学改变，辅助肝纤维化诊疗。肝纤维化诊治进展第15页影像学检验2、基于肝脏瞬时弹性成像技术（TE）肝切变弹性探测仪（Fibroscan） 瞬时弹性成像技术诊疗肝纤维化教授意见 年 中华肝脏病杂志肝纤维化诊治进展第16页瞬时弹性成像技术诊疗肝纤维化教授意见1TE 操作者应接受相关规

8、范培训，且操作人员应相对固定，不宜频繁更换，以确保检测结果可靠性。2TE 操作时，首先选择M 型探头检测，对于无法取得可靠TE 检测的超重或肥胖患者，可选择XL 型探头进行检测:对肋间隙狭窄或未成年人，可选择S 型探头检测。3检测结果需满足以下所有条件方可判断为有效检测:至少成功检测10 次、检测成功率高于60%、检测值四分位差距与中位值比值应0.3 。 肝纤维化诊治进展第17页瞬时弹性成像技术诊疗肝纤维化教授意见4TE 应空腹或餐后2h 检测，需参照ALT、胆红素水平作分层诊断，并排除肝外胆汁淤积、心力衰竭可能。 5LSM （肝脏硬度值）正常参考值范围为：2.8-7.4kPa 。肝纤维化诊治

9、进展第18页瞬时弹性成像技术诊疗肝纤维化教授意见6胆红素异常者：LSM 29.2 kPa 诊断肝硬化，LSM 17.0 kPa 诊断进展性肝纤维化， LSM 9. 1 kPa 排除肝硬化可能,LSM 7.8 kPa 排除进展性肝纤维化；LSM 无法确定肝纤维化分期者待胆红素正：笤俅蜹E 检查，应用正常胆红素界值诊断。 7胆红素正常者：LSM 17.5 kPa 诊断肝硬化，：LSM 12.4 kPa (ALT 2 x 正常值上限时为10.6 kPa)诊断进展性肝纤维化；LSM 10.6 kPa 排除肝硬化可能；LSM 9.4kPa 诊断显著肝纤维化；LSM 7.4 kPa 排除进展性肝纤维化；

10、LSM 7.4 9.4 kPa 患者如无法决定临床决策，考虑肝穿刺活组织、检查8转氨酶正常者：LSM 12.0 kPa 诊断肝硬化，LSM 9.0 kPa 诊断进展性肝纤维化， LSM 9. 0 kPa 排除肝硬化， LSM 6.0kPa 排除进展性肝纤维化， LSM 6.0 9. 0 kPa 者如无法决定临床决策，考虑肝穿刺活组织检查。6、7、8慢性乙型病毒性肝炎诊疗界值肝纤维化诊治进展第19页瞬时弹性成像技术诊疗肝纤维化教授意见9LSM 14.6 kPa 诊断肝硬化，LSM 9.3 kPa 可排除肝硬化；LSM 9.3kPa 诊断进展性肝纤维化，LSM 7.3 kPa 排除进展性肝纤维化；

11、LSM 7.3 kPa 可诊断显著肝纤维化。10LSM 9.8 kPa 者考虑进展性肝纤维化而应接受临床干预，LSM 处于7.99.8kPa者需接受肝活组织检查明确肝纤维化状态; LSM 7.9 kPa者接受定期LSM 监测及减体质量干预。11M 型探头检测失败患者可考虑XL 型探头检测，诊断界值下调12 kPa。9慢性丙型病毒性肝炎界值 10、11非酒精性脂肪性肝病界值及提议肝纤维化诊治进展第20页瞬时弹性成像技术诊疗肝纤维化分期慢性乙型肝炎慢性丙肝非酒精性 脂肪肝ALT正常胆红素正常胆红素异常 肝硬化12.0 17.5 29.2 14.6 进展性肝纤维化 9.012.012.417.517

12、.029.29.314.69.8 显著性肝纤维化9.412.4待胆红素正：笤倥卸7.39.3活检决定6.09.07.49.47.99.8定时随访6.07.47.9程度LSM kPa疾病肝纤维化诊治进展第21页治疗病因治疗、抗炎保肝治疗、中医药治疗等仍是当前抗纤维化治疗主要策略。特异性抗纤维化治疗（下调HSC活化、促进HSC凋亡、增加细胞外基质降解）药品还处于研发阶段。肝纤维化诊治进展第22页治疗一般治疗清淡、富营养饮食作息规律心理疏导病因治疗针对不同病因进行相应治疗中医药治疗扶正化瘀、安络化纤、复方鳖甲软肝片等保肝抗炎治疗磷脂酰胆碱、熊去氧胆酸、水飞蓟宾、干扰素、皮质类固醇激素等肝纤维化诊治

13、进展第23页治疗针对HSC为靶标治疗策略新近究表明, 肝纤维化发生发展与细胞自噬亲密相关, 这为肝纤维化治疗提供了新思绪.Hidvegi等研究表明, 卡马西平经过细胞自噬方式促进胰蛋白酶变异体降解, 降低肝纤维化发生。激活HSC病因复杂, 不论是病毒感染、免疫损伤, 还是毒物作用、淤胆刺激, 往往难以彻底或快速消除。经过针对关键性信号靶点以控制HSC纤维化激活仍无实质性突破。肝纤维化诊治进展第24页治疗临床试验阶段既往报道氯沙坦、罗格列酮、吡格列酮、奥贝胆酸、腺苷蛋氨酸、维生素E等对于非酒精性脂肪性肝炎治疗有效, 他们深入用到了改进肝纤维化临床试验观察。 F-351是一个非甾体类小分子抗纤维化

14、药品, 动物试验显示其能显著降低肝纤维化, 当前正在进行b/期临床试验。肝纤维化诊治进展第25页PPAR激动剂ZYH-1、细胞凋亡信号Caspase广谱抑制物IDN-6556、组织蛋白酶B抑制剂VBY-376、线粒体抗氧化剂MitoQ及FXR激动剂PX20606等新型化合物用于治疗非酒精性脂肪性肝病、肝纤维化临床试验也在开展当中。还有以CCR5、CCR2、RHO激酶等肝纤维化通路中分子为靶点小分子物质用于与改进肝纤维化研究。治疗临床试验阶段肝纤维化诊治进展第26页展望当前肝纤维化诊疗与治疗取得了令人鼓舞进展, 但距离肝纤维化精准诊疗目标和特异性治疗伎俩突破, 仍有很长路要走。肝纤维化诊治进展第27页