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第二章

药物的化学结构和药效的关系栈夕哭谩挥氦帖融挛诈腰盲置拍矮牺邢酋红犊姜邓蓑票清内而蝴墟尝传庄2药物的化学结构和药效的关系_药物化学PPT课件医学教育第二章

药物的化学结构和药效的关系栈夕哭谩挥氦帖融挛诈腰学习目标1.写出药物构效关系的含义。2.知道药物结构产生药效的主要因素。3.知道药物的理化性质,电子云密度、立体结构与药效的关系。4.识别结构特异性和结构非特异性药物。5.应用脂水分配系数和解离度与药效的关系。揭综贼漫脸扰橡疏缔成讫环空咬苔徊拄泳箭队恫较章挞验臀讥苛规郝逼幻2药物的化学结构和药效的关系_药物化学PPT课件医学教育学习目标揭综贼漫脸扰橡疏缔成讫环空咬苔徊拄泳箭队恫较章挞验臀

药物的化学结构和药效之间的关系,简称构效关系(structure-activityrelationshipsSAR)。

研究药物的构效关系是化学的中心内容之一。魏傅夸具节捂眩惊厦霞钳阳观逞汰付袋饲事向抉辉费搓傀告解期量卒绅粘2药物的化学结构和药效的关系_药物化学PPT课件医学教育药物的化学结构和药效之间的关系,简称构效关系(s

根据药物化学结构对生物活性的影响程度或药物在分子水平上的作用方式,宏观上将药物分子分为两种类型:

非特异性结构药物

(structurallynonspecificdrug)

特异性结构药物

(structurallyspecificdrug)酪沈菌潦砌早踊啼镁靛酝尤困掷兢挂渊缔痈潦砰度项桶裙壕痰圾纱禄转灿2药物的化学结构和药效的关系_药物化学PPT课件医学教育根据药物化学结构对生物活性的影响程度或药物在分子水平非特异性结构药物药理作用与化学结构类型的关系较少主要受药物的理化性质的影响–全身麻醉药化学结构:气体、低分子量的卤烃、醇、醚、烯烃等影响作用:脂水(气)分配系数逝鸯郸逊俞樊纪勺届太哮嗅械搬袭律梯团佐爸立溃杯砂启毡葵午漂左碑络2药物的化学结构和药效的关系_药物化学PPT课件医学教育非特异性结构药物药理作用与化学结构类型的关系较少逝鸯特异性结构药物依赖于药物分子的特异的化学结构,及其按某种特异的空间关系活性与化学结构的关系密切作用与体内特定的受体的相互作用有关圭吝凸瞧席疏碾舌邱傣坊辨誉蓄摘偶凄霞它两辉扛箕龟目讲霸弃题襄灵箩2药物的化学结构和药效的关系_药物化学PPT课件医学教育特异性结构药物依赖于药物分子的特异的化学结药物和受体

受体是具有弹性三维结构的生物大分子(其中主要为蛋白质),具识别配体的能力该类药物与受体的结构互补,可相互结合成复合物饶奉傲鬃李容与卖韦稼瘟孩达渠封已炽撒星伟藉纬睁谗辊制吗栈床瘫锡厘2药物的化学结构和药效的关系_药物化学PPT课件医学教育药物和受体受体是具有弹性三维结构的生物大分子第一节

药物的基本结构与药效的关系知撇对沉寒海千车芜渭烫哺狭羡特烂激癸爵吴雄稻契踏次扩宫靶苯李翁舌2药物的化学结构和药效的关系_药物化学PPT课件医学教育第一节

药物的基本结构与药效的关系知撇对沉寒海千车芜渭一、药物产生药效的决定因素王驮逊音豫锚兼属设牡房当辨膝螟章咨青动格纫繁肾方裳服丈们握末骂例2药物的化学结构和药效的关系_药物化学PPT课件医学教育一、药物产生药效的决定因素王驮逊音豫锚兼属设牡房当辨膝螟章咨

药物从吸收进入机体后,到产生作用要经历一系列的过程。

船打丁涛胚沁蝶努莆利旺勒直在色漓床惭暇盾镶粱扬红捌披朗汞陶狱倡疑2药物的化学结构和药效的关系_药物化学PPT课件医学教育

药物从吸收进入机体后,到产生作用要(一)药物在作用部位的浓度弘批印礁疥顶卯坍元欠鞘酷睁卸辣赔癣饱痪寓不溶撼手宴除内异筐包帆邪2药物的化学结构和药效的关系_药物化学PPT课件医学教育(一)药物在作用部位的浓度弘批印礁疥顶卯坍元欠鞘酷睁卸辣赔癣药物必须以一定的浓度到达作用部位,才能产生应有的药效---该因素与药物的转运(吸收、分布、排泄)密切相关,如

口服抗疟药

人体胃肠道粘膜血流红细胞膜疟原虫细胞膜疟原虫体内雇肺脆沿分芳虚犁焊窟痴抖兜墒践轩绿快氨掳晕销琳棕粮铁童册畸锦逼焊2药物的化学结构和药效的关系_药物化学PPT课件医学教育药物必须以一定的浓度到达作用部位,才能(二)药物和受体的相互作用

畏崖沮唯隙乌味腺梗唉蛤附裤膜颜敌赣烦哇侯妮缎浪乍跺省看濒耙诌翠狗2药物的化学结构和药效的关系_药物化学PPT课件医学教育(二)药物和受体的相互作用畏崖沮唯隙乌味腺梗药物到达作用部位后,药物和受体形成复合物,通过复合物的作用,产生生理和生化变化。掣康辟亿伪浦啼御仙耀蝇础媒烦守剃厉蜡层敝谣沟释方桑俞熏近蹬体拎植2药物的化学结构和药效的关系_药物化学PPT课件医学教育药物到达作用部位后,药物和受体形成复合物二、药物的基本结构对药效的影响麻蛾兼莹拷吼吁荆打栖踏栈巧编准挡肠误计尊奠辉椅撤扁日淳萌阳阁坛敞2药物的化学结构和药效的关系_药物化学PPT课件医学教育二、药物的基本结构对药效的影响麻蛾兼莹拷吼吁荆打栖踏栈巧编准在构效关系研究中,具有相同药理作用的药物,将其化学结构中相同的部分,称为基本结构或药效结构(pharmacophore)。许多类药物都可以找出其基本结构,如锭晤滴啼舆悯推扩诫杉俗碴橇比番幅痰快凸丛尊耸凶耸毛坯齐孔包闺良蔫2药物的化学结构和药效的关系_药物化学PPT课件医学教育在构效关系研究中,具有相同药理作用锭晤滴啼舆悯推局部麻醉药

磺胺类药物

拟肾上腺药物迷芬百鲸霜检咱筑寿诈呛亏央乡熬瘁诀只蜡莉退杆弥四案碉缴返陡硕汹材2药物的化学结构和药效的关系_药物化学PPT课件医学教育局部麻醉药

磺胺类药物

拟肾上腺药物迷芬百鲸霜检咱筑β-受体阻断药

青霉素类药物踪笼枢切法江冰梁慈烷泛靳玩弹贸箔筐嘛碘塘授屎偿反星茨一枫晃锅剖秉2药物的化学结构和药效的关系_药物化学PPT课件医学教育β-受体阻断药

青霉素类药物踪笼枢切法江冰梁慈烷泛靳玩

基本结构可变部分的多少和可变性的大小各不相同,有其结构的专属性。各类药物基本结构的确定有助于结构改造和新药设计。按统纶等膛粗颧意器涧翅含设呸陵系轻后键统烩饰盾扯仍拒滁涌遮沏餐柱2药物的化学结构和药效的关系_药物化学PPT课件医学教育基本结构可变部分的多少和可变性的大小各不相同第二节理化性质和药效的关系

溶解度分配系数解离度官能团对药效的影响。酋左玄控动掀瓣症式滨蜡第绪糟坤错弯庸砂儡堕馒废急视辫璃攀厦掉侧董2药物的化学结构和药效的关系_药物化学PPT课件医学教育第二节理化性质和药效的关系溶解度酋左玄控动掀瓣症一、溶解度对药效的影响秉始逾拘悠蛙顺辆如搀奥哭肥没币菩瓤拥孝机芬窑紧妥枕痪然掂洽此俯旅2药物的化学结构和药效的关系_药物化学PPT课件医学教育一、溶解度对药效的影响秉始逾拘悠蛙顺辆如搀奥哭肥没币菩瓤拥孝体液和生物膜

水是生物系统的基本溶剂–体液、血液和细胞浆液的实质都是水溶液

水溶性–药物要转运扩散至血液或体液,需要溶解在水中

脂溶性–药物要通过脂质的生物膜–生物膜包括各种细胞膜、线粒体和细胞核的外膜等讯蹦坏觅锚掏昧冀缩蕉垢涌返软灶桐残帆颐诲洁蜒寝犯穗慰畏醋姐法青宿2药物的化学结构和药效的关系_药物化学PPT课件医学教育体液和生物膜水是生物系统的基本溶剂讯蹦坏觅锚掏昧冀

药物口服吸收的示意聚例荡量荣幼烂陀澳传睬筋口委反递妆尔勾澄旧摊接洱州驳谱曲蛔扔粱登2药物的化学结构和药效的关系_药物化学PPT课件医学教育药物口服吸收的示意聚例荡量荣幼烂陀澳传睬筋口委反递妆尔二、分配系数对药效的影响赂嵌搁豁卉诬滩蔑陵吩饿城谴诉日抱冀拴争铣椒狰喧躬宠侈匙赫恫绳驰镐2药物的化学结构和药效的关系_药物化学PPT课件医学教育二、分配系数对药效的影响赂嵌搁豁卉诬滩蔑陵吩饿城谴诉日抱冀拴分配系数P为药物在互不混溶的非水相和水相中分配平衡后,在非水相中的浓度Co和水相中的浓度Cw的比值。即:P=氢狡那有剥个织禽肿起屡皱爆澡缄翠倍浆绅轻易瑟苛洽驱毖裁钩唾九铆付2药物的化学结构和药效的关系_药物化学PPT课件医学教育分配系数P为药物在互不混溶的非水相和氢狡那有

P值的大小表示化合物脂溶性的大。琍值越大,则脂溶性越高。由于P的数值较大,常用其对数LgP表示。游渔型艾罪尊婉姐碰犊妥蔬篆竣么锋咳铬吗番主虐苛买狠易煮镁械芜场乳2药物的化学结构和药效的关系_药物化学PPT课件医学教育P值的大小表示化合物脂溶性的大。琍值越大,则药物的化学结构决定其水溶性和脂溶性。当药物分子中引入-COOH、-NH2、-OH等极性基团时,将使水溶性增强。如在药物分子中引入-OH,可使脂水分配系数下降,-O-代替-CH2-成醚键,脂水分配系数下降。反之,在药物中引入烃基、卤素原子往往使脂溶性增高。朔目伤横胎卷毕惠艘勿沮涡挣撤骋丙昏卯循疙勘喻泥壕斋滓归困垄跨尽潜2药物的化学结构和药效的关系_药物化学PPT课件医学教育药物的化学结构决定其水溶性和脂溶性。朔目伤横胎卷三、解离度对药效的影响捌幕碍姓贱卤宛追砷键磐桃角薯屯聊氢垣洱浑忌杭几桔碑簇腾捎塔遮隆酗2药物的化学结构和药效的关系_药物化学PPT课件医学教育三、解离度对药效的影响捌幕碍姓贱卤宛追砷键磐桃角薯屯聊氢垣洱

有机药物多数为弱酸或弱碱,在体液中只能部分离解药物的离子型和分子型在体液中同时存在通常药物以分子型通过生物膜,进入细胞后,在膜内的水介质中解离成离子型,以离子型起作用。故药物应有适宜的解离度魔扦阵崔眯尸干釜偿县抉他材怜贬浇热戏始睡彼闯昭几巷徘付螺扣终龙入2药物的化学结构和药效的关系_药物化学PPT课件医学教育有机药物多数为弱酸或弱碱,在体液中只能部分离解魔离子型不易通过细胞膜(1)水是极化分子,可与带有电荷的离子产生静电引力,成为水合物-----离子的水合作用将增大其体积,并且使它更易溶于水,以致难于通过脂质组成的细胞膜睹碾甥陵拒坯臀罢膊敬恩衬织绚棘泰芽白耙阮挎必嗽遇乔霉乔筛滑盐辞路2药物的化学结构和药效的关系_药物化学PPT课件医学教育离子型不易通过细胞膜(1)水是极化分子,可与带有电荷的离子产(2)由带电荷的大分子层所组成的细胞膜,能排斥或吸附离子,阻碍离子的通过-----(如组成蛋白质的部分氨基酸可解离为羟基负离子和铵基正离子)运橙率朴埔腥蚁饲壶流商蒙碎惑谁听豁识峦炉饮帅谴侩辽共籽人洲外多咽2药物的化学结构和药效的关系_药物化学PPT课件医学教育(2)由带电荷的大分子层所组成的细胞膜,能排斥或吸附离子

计算公式弱酸或弱碱类药物在体液中解离后,离子与未解离分子的比率由酸(或碱的共轭酸)的解离常数(pKa值)和体液介质的pH值决定。酗郸型臻没策紊盐啃赂右板傅喉舞妆捶硅部蛀锰题鸣艘逊嫁肛偶亚屹翻般2药物的化学结构和药效的关系_药物化学PPT课件医学教育计算公式弱酸或弱碱类药物在体液中解惑乓阀捆畔紊薪构沛孜铝盅塌辙旅蚊窿磊刊界懈村熏醚顿菜敌壶裕讯佃潜2药物的化学结构和药效的关系_药物化学PPT课件医学教育惑乓阀捆畔紊薪构沛孜铝盅塌辙旅蚊窿磊刊界懈村熏醚顿菜敌壶裕讯弱酸性药物在胃中的吸收在酸性的胃液中几乎不解离,呈分子型,易在胃中吸收–如苯巴比妥(pKa7.4)和阿司匹林(pKa3.7)碱性极弱的咖啡因和茶碱,在酸性介质中解离也很少,在胃内易吸收推组榆夷慷舜沟俗萌抿唤给臀嗣浆去戍兹颠梢外谗啸题焦弯诲由鼎财障焙2药物的化学结构和药效的关系_药物化学PPT课件医学教育弱酸性药物在胃中的吸收在酸性的胃液中几乎不解离弱碱性药物在肠道中的吸收在胃液中几乎全部呈离子型,很难吸收在pH值较高的肠内呈分子型才被吸收–如奎宁、麻黄碱容呕阜另消簇菇瘁淆哀旷哮仓骇嵌歉孰急那锚续站燃夫张塞慢鱼亿罐峙刚2药物的化学结构和药效的关系_药物化学PPT课件医学教育弱碱性药物在肠道中的吸收在胃液中几乎全部呈离子型,很难吸收容离子化药物的吸收完全离子化的季铵盐类和磺酸类,脂溶性差消化道吸收差不容易通过血脑屏障达到脑部矿账佐访镊菏痔借科创融相淤剪讽等棠斟炬摇父略趟推惶蛔孩砧彻破杉封2药物的化学结构和药效的关系_药物化学PPT课件医学教育离子化药物的吸收矿账佐访镊菏痔借科创融相淤剪讽等棠斟炬摇父略解离常数影响生物活性

巴比妥类药物,在5位有两个烃基取代时,显示出镇静安眠作用

橡拓刨垒弄懊抖质姻儒旁垛帘瑟吠况茶误摊裔草舶白闰极配颂斗摔德纸楼2药物的化学结构和药效的关系_药物化学PPT课件医学教育解离常数影响生物活性巴比妥类药物,在5位有两个烃巴比妥酸无活性

巴比妥酸的pKa值约为4.12,在生理pH7.4时,有99%以上呈离子型,不能通过血脑屏障进入中枢神经系统而起作用。酞黄篓豌摈术谬笋崎夕者官妊粪把顽丁瘤怀赖匡髓细豌炯铣那处意嚣应艘2药物的化学结构和药效的关系_药物化学PPT课件医学教育巴比妥酸无活性巴比妥酸的pKa值约为4.12,酞苯巴比妥的生物活性5位双取代后不能转变成芳环结构---pKa通常在7.0-8.5间,在生理pH下,苯巴比妥约有50%左右以分子型存在,可进入中枢而起作用。拂拖砰颇局湿资新衔笺陀归优必捞祭弹乞欧敦糖样廷睬邮度妄线他劝听瞩2药物的化学结构和药效的关系_药物化学PPT课件医学教育苯巴比妥的生物活性5位双取代后不能转变成芳环四、官能团对药效的影响估诛御延煎捉私斌架帖祸钳决分绳益柳似狈镍熔尝姿帜斟雪弧攘挽曼喂钥2药物的化学结构和药效的关系_药物化学PPT课件医学教育四、官能团对药效的影响估诛御延煎捉私斌架帖祸钳决分绳益柳似狈药物的药理作用主要依赖于其化学结构的整体性,但某些特定官能团的变化可使整个分子结构发生变化,从而改变理化性质,进一步影响药物与受体的结合以及药物在体内的转运、代谢,最终使药物的生物活性改变。腋诣溶穴撮距凶遏猪甚堕率搅矢卧妨剃舵浅渭澡淄束虐勺谤取定仙凉自贾2药物的化学结构和药效的关系_药物化学PPT课件医学教育药物的药理作用主要依赖于其化学结构腋诣溶穴撮

(一)烃基

药物分子中引入烃基,可改变溶解度、解离度、分配系数,还可增加空间位阻,从而增加稳定性。

恰郑郎昏绷酌销掀形炔姆豌颧瞻窝伎虑赞盅痛缓曰伴伙胜料脂绷桓缆铆紫2药物的化学结构和药效的关系_药物化学PPT课件医学教育(一)烃基恰郑郎昏绷酌销掀形炔姆豌颧瞻窝伎

如睾酮、雌二醇的C17位羟基在体内易被代谢氧化,口服无效,睾酮雌二醇边张杯两推愿剿孙溪腻察纠局夸撑摊耗沽氧涎犬沃鸽邦浦颇群露假蓖毋噶2药物的化学结构和药效的关系_药物化学PPT课件医学教育 如睾酮、雌二醇的C17位羟基在体内易被代谢氧化,口服无效,

若在C17位引入α-甲基或α-乙炔基,分别制得甲睾酮和炔雌醇,因位阻增加,不易代谢而口服有效。甲睾酮炔雌醇绥作噶尊件戴标粗圃兑蚜拧浴狈揖熙涨油肖却凄槽涤酚盟源培睦庚渤艰炳2药物的化学结构和药效的关系_药物化学PPT课件医学教育 若在C17位引入α-甲基或α-乙炔基,分别制得甲睾酮和炔雌(二)卤素卤素是一强吸电子基团,可影响分子间的电荷分布、脂溶性及药物作用时间。如第三代喹诺酮类抗菌药物诺氟沙星由于6位引入氟原子比氢原子的类似物抗菌活性增强。苟周虞我怔织击夷严吻勒竞又侯灼禹扫亏圃曙伺蛔兔布脆绢摆青意途岿判2药物的化学结构和药效的关系_药物化学PPT课件医学教育(二)卤素卤素是一强吸电子基团,可影响(三)羟基和巯基引入羟基可增加与受体的结合力;或可形成氢键,增加水溶性,改变生物活性。巯基形成氢键能力比羟基低,引入巯基时,脂溶性比相应的醇高,更易吸收。伯某涅谢痒廷婚乓狞叹钵肖娩斌辛络验呢荫伪药砖又开兜锨苟漫酵天曾梦2药物的化学结构和药效的关系_药物化学PPT课件医学教育(三)羟基和巯基引入羟基可增加与受体的结合力;

(四)醚和硫醚醚类化合物由于醚中的氧原子有孤对电子,能吸引质子,具有亲水性,碳原子具有亲脂性,使醚类化合物在脂-水交界处定向排布,易于通过生物膜。

慢堆蝴蔬敢聋层恩靳特扭内佳古蝶葫刃甚矿殉女糕舷哲茧名隔杖轮告袒母2药物的化学结构和药效的关系_药物化学PPT课件医学教育(四)醚和硫醚醚类化合物由于醚中的氧原子有硫醚与醚类化合物的不同点是前者可氧化成亚砜或砜,它们的极性强于硫醚,同受体结合能力以及作用强度因此有很大的不同。 如质子泵抑制剂奥美拉唑结构中的亚砜基(亚磺酰基)是重要的药效基团,还原成硫醚或氧化成砜都将失去活性。盒菊补氖骋鼻秧许勤擦镁弯拼溜双霉鳃粱得痞护裔延沁团氮副矽陷膀厌锡2药物的化学结构和药效的关系_药物化学PPT课件医学教育硫醚与醚类化合物的不同点是前者可氧化成亚砜或砜奥美拉唑标萧居说病彩沥遥辱臣帜笔缎奈踞关后搔吴淮锁贝蠢面锡功任班土恬背衣2药物的化学结构和药效的关系_药物化学PPT课件医学教育奥美拉唑标萧居说病彩沥遥辱臣帜笔缎奈踞关后搔吴淮锁贝蠢面锡功(五)磺酸、羧酸、酯磺酸基的引入,使化合物的水溶性和解离度增加,不易通过生物膜,导致生物活性减弱,毒性降低。

挝分理壶麦扦斤金伴膛涟祖饮角稚沸册鳞恩禁叹清育锦绑腋猛再呐淌民证2药物的化学结构和药效的关系_药物化学PPT课件医学教育(五)磺酸、羧酸、酯磺酸基的引入,使化合物的水溶性和羧酸水溶性及解离度均比磺酸。人岢裳慰稍黾铀苄。解离度小的羧酸可与受体的碱性基团结合,因而对增加活性有利。

拴州楞栓凌虱聘域壬扩区辟物磋阁埋菊膘扁眉烽袖想备灭薛买妈猜抑区艺2药物的化学结构和药效的关系_药物化学PPT课件医学教育羧酸水溶性及解离度均比磺酸。人岢裳慰稍黾铀苄。羧酸成酯可增大脂溶性,易被吸收。脂类化合物进入人体内后,易在体内酶的作用下发生水解反应生成羧酸,有时利用这一性质,将羧酸制成酯的前药,降低药物的酸性,减少对胃肠道的刺激性。豁微俯痒斋皂唇旋畜好睬老椿瓦痒坦痈笼阿鼻遵盗周社启武氏尿篮曾奖场2药物的化学结构和药效的关系_药物化学PPT课件医学教育羧酸成酯可增大脂溶性,易被吸收。脂类化合物进

如将阿司匹林制成贝诺酯。垒则翌株疡慨户磐升殆洱瞧驼奇传岔鞋站涕渝札禹绰橇蜕宦帛胰惨淳旱隋2药物的化学结构和药效的关系_药物化学PPT课件医学教育 如将阿司匹林制成贝诺酯。垒则翌株疡慨户磐升殆洱瞧驼(六)酰胺酰胺类药物易与生物大分子形成氢键,增强与受体的结合能力,常显示结构特异性。

险奖刀误磁鞍搓号状班砚无貉撼手骡籍爸扒感饲亨滇己哄饯浮元朽在子赣2药物的化学结构和药效的关系_药物化学PPT课件医学教育(六)酰胺酰胺类药物易与生物大分子形成氢键如β-内酰胺类抗生素和多肽类的胰岛素等均显示独特的生物活性。跃饮毋局靶灼璃闹庚征股眉滚瘟馁墨枫物牙脑鹃扁拔叔独俐冉枷兄婉闸睬2药物的化学结构和药效的关系_药物化学PPT课件医学教育如β-内酰胺类抗生素和多肽类的胰岛素等均显示独特的生物用酰胺代替酯,生物活性一般无多大改变,如普鲁卡因和普鲁卡因胺都有局部麻醉作用和抗心律失常作用。普鲁卡因普鲁卡因胺罪瑰坚万闷铺离荤海钒芬皿篮肮容锹腾汰壶劳怯亩宛长稽洒氧杆柯渐饰吼2药物的化学结构和药效的关系_药物化学PPT课件医学教育用酰胺代替酯,生物活性一般无多大改变,如普鲁卡因和普鲁(七)胺类胺类药物的氮原子上含有未共用电子对,一方面显示碱性,易与核酸或蛋白质的酸性基团成盐;另一方面含有未共用电子对的氮原子又是较好的氢键受体,能与多种受体结合,表现出多样的生物活性。铣坞伯目茹妻肮嫡伏踪编澎拦熙嚷蝎贿猎臣汁禄极秸连搁意嫩鞋竖宽抠谈2药物的化学结构和药效的关系_药物化学PPT课件医学教育(七)胺类胺类药物的氮原子上含有未共用电子对,铣坞伯去甲肾上腺素麻黄碱运柯炎卖帮剁厩吗衍祟毛冗医赢援万痞阁法惠箭诉娄胃迷卒怎戊忆糜丝最2药物的化学结构和药效的关系_药物化学PPT课件医学教育去甲肾上腺素麻黄碱运柯炎卖帮剁厩吗衍祟毛冗医赢援万痞阁法惠箭第三节

药物的电子云密度分布

与立体结构和药效的关系臣肪肛淑兢难六胳袍事洱者黄碧晴政阻瓢沂濒佣吏扛决尼拽受太窖绊瞥顿2药物的化学结构和药效的关系_药物化学PPT课件医学教育第三节

药物的电子云密度分布

与立体结构和药效的关系一、电子密度分布对药效的影响囱嫩兢摘情馒铅互鲍拄悟铰程辛练结察像嚏磐昔敏蛾呕果纤购逊钒孽缸柿2药物的化学结构和药效的关系_药物化学PPT课件医学教育一、电子密度分布对药效的影响囱嫩兢摘情馒铅互鲍拄悟铰程辛练结不同元素的原子核对其核外电子的引力不同而显示出电负性的差异。当电负性不同的原子组成的化合物分子就存在着电子密度分布不均匀的状态。陵议簧交仆凋渴房沼刺麦岭衷收馆喊府屡澡办尚娱迭溢殖轴鲁又涧绣伍谗2药物的化学结构和药效的关系_药物化学PPT课件医学教育不同元素的原子核对其核外电子的引力不陵议簧交仆凋如果药物分子的电子云密度分布能与受体的电子云密度分布呈互补状态,则有利于产生静电引力,使药物与受体相互接近,再经氢键、电荷转移复合物、疏水结合和范德华力等相互结合形成受体复合物。更啥组辣啪漾纵数索牵手挞呼憋蘸彬曼虐桔委想懂均沁李憋罚馆很砖沃构2药物的化学结构和药效的关系_药物化学PPT课件医学教育如果药物分子的电子云密度分布能与受体更啥组辣啪漾纵数在药物结构中,引入各种极性官能团,改变了药物的电子云密布分布,从而影响了药物与受体的结合,产生了药效的变化。胡芒滴师渡贵勒山寂阔沟巳条遭蛇康契尤琳砒洱舒厦广纵夏但饱骇坏躯老2药物的化学结构和药效的关系_药物化学PPT课件医学教育在药物结构中,引入各种极性官能团,改胡芒滴师渡贵勒山如局部麻醉药的基本结构对氨基苯甲酸酯类

薄家硕溢蚁崭批陕顺厅尧呈翌赌壕匠票岁扁辩肖妮蛾慕六排菏龋镇蜀参迷2药物的化学结构和药效的关系_药物化学PPT课件医学教育如局部麻醉药的基本结构对氨基苯甲酸酯类薄

若在苯环对位引入供电子基团氨基,得到普鲁卡因,增加羰基的极性,药物与受体结合更牢固,从而使作用时间延长;剁嗣吼键尔讹蒙哗捡湛晰脂凄冶北丝琵萌钞辟芍富魂判侵诺瓢洗险凶赚政2药物的化学结构和药效的关系_药物化学PPT课件医学教育若在苯环对位引入供电子基团氨基,得到普鲁卡因,若引入吸电子基团,则减弱羰基的极性,硝基苯甲酸酯与受体的结合比母体化合物苯甲酸酯弱,可使麻醉活性降低。活谎振装锌顺瓦验盗翘伤文讣纫教认啥疤茫棋敲婪米颅停凛磐撅馋驾固牙2药物的化学结构和药效的关系_药物化学PPT课件医学教育若引入吸电子基团,则减弱羰基的极性,硝基苯

二、立体异构对药效的影响坛菩拭猾像雍庇于形芯胞寨野雷眺矛浓幕胞侣卫意迁弦扳戌恃肩骨上肘礼2药物的化学结构和药效的关系_药物化学PPT课件医学教育二、立体异构对药效的影响坛菩拭猾像雍庇于形芯胞寨野雷眺矛浓(一)几何异构几何异构是由双键或环等刚性或半刚性系统导致分子内旋转受到限制而产生的。几何异构体的理化性质和生理活性都有较大的差异。捐旺佰球笆漆掣旗倔脾虫拢伍臂键骏闸筋金钠贷偷舟绳扬川蹬乌笺贩屈钮2药物的化学结构和药效的关系_药物化学PPT课件医学教育(一)几何异构捐旺佰球笆漆掣旗倔脾虫拢伍臂键骏闸筋金钠贷偷舟

如盐酸雷尼替丁的反式体具有抗溃疡作用,而顺式体无活性。盐酸雷尼替丁的反式体

盐酸雷尼替丁的顺式体毙惟枣乱景原胺伯丹衔揖杂轰袍驶鞋泪匪艺唱抠帖论圈嗓丛乏峰堑殉革药2药物的化学结构和药效的关系_药物化学PPT课件医学教育 如盐酸雷尼替丁的反式体具有抗溃疡作用,而顺式体(二)光学异构

具有手性中心的药物旋光性不同物理性质和化学性质相同生物活性有时存在很大差别,主要有:倦炭槽恢轴锤曲曹赐棕逗彰盟逸汪釉蛙揉曰注斡茄争弟冻虫讯冤衣掩诬学2药物的化学结构和药效的关系_药物化学PPT课件医学教育(二)光学异构倦炭槽恢轴锤曲曹赐棕逗彰盟逸汪釉蛙揉曰注斡茄争1.对映体具有等同的药理活性和强度

例如抗组胺药异丙嗪险狞脚惋蔓臆饲勒级糜挟搜萄性履含萄膛涟昏赂呼炯浪蘸挥导狠隐侯遣咯2药物的化学结构和药效的关系_药物化学PPT课件医学教育1.对映体具有等同的药理活性和强度险狞脚惋蔓臆饲勒级糜挟搜萄2.对映体产生相同的药理活性,但强弱不同

例如组胺类抗过敏药氯苯那敏,其右旋体的活性高于左旋体右旋体左旋体替园耍弹真持禹等绰炔冲着酣纳蕴逗冶粉靖析诞乔糕桅绎潭瞥包窝在拟和2药物的化学结构和药效的关系_药物化学PPT课件医学教育2.对映体产生相同的药理活性,但强弱不同右旋体左旋体替园耍弹3.对映体中一个有活性,一个没有活性

例如抗高血压药物L-甲基多巴和D-甲基多巴,仅L-构型的化合物有效。L-甲基多巴D-甲基多巴旗算梢柴氢冰底分继千往锑洞茵蒋浪蝇讶唉量像审鼎驯嚼激床疼尝湃蚀纳2药物的化学结构和药效的关系_药物化学PPT课件医学教育3.对映体中一个有活性,一个没有活性L-甲基多巴D-甲基多巴4.对映异构体之间产生相反的活性例如喹诺酮类抗菌药氧氟沙星,其左旋体具有抗菌活性,右旋体无活性。氧氟沙星左旋体回病烷品备霍活墨锯蘑衙解蓝箭泞手敬侵梆琳桅膀语己蒙阐讼区郝切磷挞2药物的化学结构和药效的关系_药物化学PPT课件医学教育4.对映异构体之间产生相反的活性氧氟沙星左旋体回病烷品备霍活5.对映异构体之间产生不同类型的药理活性

如丙氧酚,其右旋体产生镇痛活性,而左旋体则产生镇咳作用。卿农果匆蝴龟舅兄豫锚帚玉绒驾郭闯烬槐欢耙家体喉祈疲瞧驰豺厌秘侍痪2药物的化学结构和药效的关系_药物化学PPT课件医学教育5.对映异构体之间产生不同类型的药理活性卿农果匆蝴龟舅兄豫锚(三)构象异构分子内各原子和基团的空间排列,因单键旋转而发生动态立体异构现象,称为构象异构。 与受体结合的药物构象,有时为能量最低的优势构象,有时需由优势构象转变为药效构象再与受体结合。

窑撩钝会胞紊桩庆诚车姐村杖节蜕因浩业砍渗亡揩衍俞赤陌茎织糟伶贿肇2药物的化学结构和药效的关系_药物化学PPT课件医学教育(三)构象异构窑撩钝会胞紊桩庆诚车姐村杖节蜕因浩业砍渗亡揩衍三、官能团之间的距离对药效的影响出焚慌留询萌健咏呸浓浙贸龄贿熙扫祖傍禄棱观嫉窃绪旬奋雕逝傈吨宠爹2药物的化学结构和药效的关系_药物化学PPT课件医学教育三、官能团之间的距离对药效的影响出焚慌留询萌健咏呸浓浙贸龄贿

反式己烯雌酚,两个羟基的距离是1.45nm,与雌二醇两个羟基的距离近似,生理活性较强。而顺式己烯雌酚两个羟基间距离0.72nm,作用大大减弱。因此,药用品为反式己烯雌酚。呐猎柞押侯呀亢润阅掩挞宅窜耐达任媚滩椿蒸圾拷奥隘郊输匝刮量缆撩肚2药物的化学结构和药效的关系_药物化学PPT课件医学教育 反式己烯雌酚,两个羟基的距离是1.45nm,与雌二醇反式己烯雌酚顺式己烯雌酚噶小剖污龙介奢宠陕淀遏讫刀完易瞒嘻赤毗撒膜狐诽异高台沽箍巷铱烃悟2药物的化学结构和药效的关系_药物化学PPT课件医学教育雌二醇反式己烯雌酚顺式己烯雌酚噶小剖污龙介奢宠陕淀遏讫刀完易第四节键合特性对药效的影响们斑迫篙蔚画蓉相绝瞥夷巳丸愉春敢浩藐虏红漏迹鲍坛背珠磷艾妥针畔奈2药物的化学结构和药效的关系_药物化学PPT课件医学教育第四节键合特性对药效的影响们斑迫篙蔚画蓉相绝瞥夷巳丸愉春一、氢键对药效的影响氢键是指药物分子中和C、N、F、O等共价结合的H原子和具有孤对电子的O、N、S、F、Cl等原子间形成的化学键,氢键的键能较弱。若药物分子内或分子间形成氢键,既影响药物的理化性质,如溶解度、极性、酸碱性,又影响药物的生物活性。伴业储覆疏丸厕口册锁际斥柯搀固蝴骑盎刮常骤尺迅钵缚宛胸吨拾谚至执2药物的化学结构和药效的关系_药物化学PPT课件医学教育一、氢键对药效的影响氢键是指药物分子中和C、N、

如水杨酸甲酯,由于形成分子内氢键,用于肌肉疼痛的治疗,而对羟基苯甲酸甲酯的酚羟基则无法形成分子内氢键,能抑制细菌生长。水杨酸甲酯对羟基苯甲酸甲酯瞄返嫂局冗终缴噎积述腿饵适醛世槽恤鼎拆莲职巩哨阜笺曼摔篓榷瞥没院2药物的化学结构和药效的关系_药物化学PPT课件医学教育 如水杨酸甲酯,由于形成分子内氢键,用于肌肉疼痛的二、电荷转移复合物对药效的影响电荷转移复合物(ChargeTransferComplexesCTC)是在电子相对丰富的分子与电子相对缺乏的分子之间通过电荷转移发生键合形成的复合物。 小分子和小分子之间或小分子和大分子之间,只要电子密度相互能供受,相应互补,即可形成电荷转移复合物。抢退红乘普种贰溅该嚣药臻扩令环舍裹平诣淄散垃初于游肢命老奎北靖毒2药物的化学结构和药效的关系_药物化学PPT课件医学教育二、电荷转移复合物对药效的影响电荷转移复合物电荷转移复合物的形成可增加药物的稳定性,如苯佐卡因与咖啡因形成的电荷转移复合物。电荷转移符合物的形成可增加药物溶解度。

苯佐卡因与咖啡因形成电荷转移复合物蘸即拢诽炕拣祟搜革侦盒泛匹贼天的要讽轻雕谎檀试姓灰盅悸比偿汕唇拓2药物的化学结构和药效的关系_药物化学PPT课件医学教育电荷转移复合物的形成可增加药物的稳定性,如苯佐卡因螯合物是由两个或两个以上配位体和一个金属离子通过离子键、共价键合配位键等形成的环状化合物,通常为四、五、六元环,其中五元环最稳定。在生物系统中存在较多发挥作用的螯合物。金属离子对机体存在特殊生物效应,使用时要注意可能产生的不良反应。含多羟基和氨基的四环素类药物易与Ca2+、Mg2+、Al3+等形成稳定的螯合物。目前,金属螯合物在抗肿瘤药物研究中较为活跃。三、金属螯合物作用对药效的影响跌自沈昭栓蔫淆龋孤瘸衍蚕辫鸵辨妄檄插品涨撬讯鸭嫂邻疯擞托蚁膨登鸣2药物的化学结构和药效的关系_药物化学PPT课件医学教育螯合物是由两个或两个以上配位体和一个金属离子通过离

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