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糖尿病肾病的中西医结合新进展详解演示文稿当前1页，总共43页。（优。┨悄虿∩霾〉闹形饕浇岷闲陆沟鼻2页，总共43页。提纲1.DKD的临床及病理诊断2.DKD发病机制及新进展3.延缓DKD进展的治疗及干预措施4.中西医结合研究新进展当前3页，总共43页。糖尿病肾病的临床诊断问题：是否临床实验室指标足以确诊DKD？如何区别非糖尿病肾脏。4当前4页，总共43页。糖尿病肾病--DN，DKD，DG？糖尿病肾脏疾病(DiabeticKidneyDisease，DKD)指临床上考虑由糖尿病引起的肾脏病变用DKD替代“糖尿病肾病”（diabetic

nephropathy,DN）是与现有的慢性肾脏。╟hronickidneydisease，CKD）概念相统一如果肾脏穿刺病理检查证实则称为“糖尿病肾小球病变”（diabeticglomerulopathy）当前5页，总共43页。高糖和蛋白尿引起和加重肾损害一旦出现蛋白尿，GFR每年丢失2-20ml/minUAEESRD当前6页，总共43页。DKD早期诊断困难目前尚无能有效反映DKD进展的特异性敏感标志物早期诊断和监测DKD进展，依赖定期实验室检查：1型糖尿病确诊后5年、2型糖尿病一旦确诊，即应定期监测尿蛋白/肌酐（ACR）、血肌酐水平，评估GFR当前7页，总共43页。Standardsofmedicalcareindiabetes—2013.DiabetesCare2013;36(suppl1):S11–66DKD监测流程：当前8页，总共43页。DKD诊断依据1.有糖尿病史，尿白蛋白排泄(UrineAlbuminExcretion.UAE)升高（ACR>30mg/g肌酐，或>300mg/24h尿标本）2.具有糖尿病性视网膜改变3.临床或实验室证据显示不存在其他肾脏疾病KidneyIntSuppl2013;3:1–150.当前9页，总共43页。临床进展并非单一模式1.部分仅停留在蛋白尿期而不伴有肾功能进行性下降，可以逆转而恢复到正常尿蛋白水平2.部分表现为进行性肾小球滤过率（GFR）下降，但不伴随显著的蛋白尿3.应注意鉴别糖尿病性肾小球病变（diabeticglomerulopathy）或非糖尿病性肾脏。╪on-diabeticrenaldisease.NDRD）当前10页，总共43页。注意与非糖尿病肾。∟DRD）进行鉴别糖尿病伴蛋白尿者约20-50%为NDRD对怀疑NDRD者应积极行肾穿刺以明确肾脏诊断，有利于区别DG、NDRD，或者DG+NDRD；有助于明确NDRD病理类型，从而制定正确的治疗方案PrakashJ.JAPIJUNE2007,55,412当前11页，总共43页。国外：620例糖尿病肾穿刺结果37%为DN,36%为NDRD，27%为DN合并NDRD.NDRD中：22%为FSGS，18%为高血压肾小球硬化，17%为急性肾小管坏死，7%为IgAN，8%为MNSharmaSG,etal.ClinJAmSocNephrol.2013;8(10):1718–1724.当前12页，总共43页。NDRD的临床线索发生急性AKI、低补体C3/C4水平、镜下血尿等提示NDRD；但不能依据有微量血尿和缺乏视网膜病变者来判断NDRD，主要线索有：i肾功能正常的肾病综合证，ii有肾损害但无蛋白尿，iii缺乏视网膜病变（50-70%DKD无RP），iv肾功能突然出现恶化,v活动性尿沉渣，vi肉眼或镜下血尿，vii糖尿病病程短。RapariaK,etal.ArchPatholLabMed.2013Mar;137(3):351-9当前13页，总共43页。多变量的DKD诊断工具基于6个变量:糖尿病时间(Dm)，血压(Bp)，糖化血红蛋白（Gh），视网膜病变(Dr)，血尿(Hu)，血红蛋白（Hb.PDN=exp(0.846+0.022Dm+0.033Bp+2.050Gh–2.664Hu–0.078Hb+2.942Dr)/[1+exp(0.846+0.022Dm+0.033Bp+2.050Gh–2.664Hu–0.078Hb+2.942Dr)]PDN≥0.5--DN可能性大,PDN<0.50.5---NDRD可能性大对110例患者分析结果：敏感性90%，特异性92%J.Zhouetal.NephrolDialTransplant(2008)23:1940–1945M.LIUetal.JournalofDiabetes6(2014)519–526当前14页，总共43页。DKD肾脏病理分为4型（I~IV）基底膜增厚轻度系膜增宽重度系膜增宽结节性硬化进展性DNThijsW,etal.JAmSocNephrol21:556–563,2010当前15页，总共43页。主要结构改变：微血管改变（基底膜增厚）+细胞结构异常（足细胞病、系膜ECM堆积、肾小球硬化）(JDiabetesInvest,doi:10.1111/j.2040-1124.2011.00131.x,2011)当前16页，总共43页。典型的DKD肾脏病理改变K-W结节形成系膜基质增宽基底膜增厚电镜示足突融合当前17页，总共43页。血管病变程度评分ThijsW,etal.JAmSocNephrol21:556–563,2010当前18页，总共43页。DKD发病机制及新发现19当前19页，总共43页。DKD病理机制复杂：1.高糖导致的血流动力学改变（RAS激活、高血压）2.代谢紊乱（糖、脂肪酸代谢异常、AGEs等）3.遗传易感性（表观基因、能量、蛋白修饰等）引起肾固有细胞行为改变，免疫系统参与的炎症反应，导致细胞功能和结构异常。当前20页，总共43页。meta分析显示与11个重要基因多态性相关：VEGFA,CCR5,CCL2,IL-1,MMP9,EPO,IL-8,ADIPOQandIL-10.rs1800871(T)为危险因素，IL-10为保护因子通过染色质DNA甲基化、组蛋白赖氨酸乙酰化和甲基化等表观遗传机制，影响转录因子识别序列，改变等位基因调控遗传背景--与DKD相关的基因多态性改变Naziretal.BMCMedicalGenetics2014,15:103MooyaartAL.ClinExpNephrol.2014;18(2):197–200当前21页，总共43页。TanAL,etal.AmJPhysiolRenalPhysiol298:F763–F770,2010非酶糖基化终末期产物（AGEs）沉积加剧糖尿病微血管病变当前22页，总共43页。

足细胞病变高糖、AGEs及脂质过氧化，使足细胞凋亡脱落而数目下降，残存足细胞为覆盖的面积增大肾小球基底膜（GBM）而出现体积肥大、足突增宽，引起肾小球滤过膜屏障通透性增加，导致大量蛋白尿发生。当前23页，总共43页。总之，DKD发生和进展机制涉及RAAS，细胞因子、生长因子、胰岛素、AGE、高糖等多种途径ForbesJM,CooperMEPhysiolRev93:137–188,2013当前24页，总共43页。DKDDKD治疗及干预靶点问题：能否确切地延缓DKD进展？25当前25页，总共43页。DKD干预措施传统治疗：1.控制血糖2.抑制RAAS3.调脂4.抗炎5.改变生活方式新靶点：中医药治疗当前26页，总共43页。降糖达标早期强化降糖治疗，可降低蛋白尿，延缓DKD进展DCCT研究：1365例1型DM入。娣10年

结果：强化降糖降低微量/大量蛋白尿发生。

2014年发表历时30年观察结果：强化治疗可使DN风险显著降低50%；使微量白蛋白尿进一步恶化的几率显著降低UKPDS研究：3867例2型DM入。娣10年结果：蛋白尿下降24%，肌酐翻倍下降60%，强化降糖延缓肾损害发生ADVANCE研究：11140例2型DM入。娣媒峁：强化降糖(HbA1c≦6.5%)降低DN发生，ESRD发生降低65%VADT研究：1791例2型DM入。娣6年结果：强化降糖(HbA1c=6.9%),微量蛋白尿进展延缓，但对GFR影响不大HolmanRR,etal.NEnglJMed.2008;359(15):1577–1589.PerkovicV,etal.KidneyInt.2013;83(3):517–523.当前27页，总共43页。注意！强化降糖治疗增加低血糖风险

UKPDS(2型糖尿病)1.DCCTResearchGroup.Diabetes1997;46:271-286；2.UKPDSGroup(33).Lancet1998;352:837-853.DCCT(1型糖尿病)发生1次或1次以上严重低血糖的患者比例（%）

54321003691215随机化后时间（年）强化组常规组研究期间HbA1C水平(%)100806040200567891011121314低血糖发作次数/100病人年强化组常规组DCCT研究：血糖－HbA1C水平越接近于正常，低血糖发生率也就越高。UKPDS研究：随着治疗时间的延长，血糖得到控制之后，低血糖的发生也随之增加。当前28页，总共43页。DKD-CKD的血糖控制目标值应遵循个体化原则，尽量避免低血糖的发生。《中国成人2型糖尿病HbAlC控制目标的专家共识》建议对T2DM合并CKD患者的HbA1C可适当放宽控制在7％～9％既要避免血糖水平过低出现的低血糖，又要避免血糖水平过高而出现代谢异常及感染当CKD导致红细胞寿命缩短时，HbAlc检测结果可能被低估。在晚期CKD患者，使用糖化血清蛋白反映血糖控制水平可能更可靠。DKD-CKD应更频繁地监测空腹及餐后血糖。当前29页，总共43页。抑制RAAS大量的RCT研究(ADVANCE,BENEDICT,IDNT,RENAAL，ROADMAP)证实：抑制RAAS可改善DKD蛋白尿程度，延缓肾功能进展，降低ESRD风险，以及透析、移植或死亡风险但不主张ACEI/ARB联合使用、双重抑制，因为并未增加获益，反而增加高钾血症和急性肾损伤风险纳入8项研究共11,906例患者：更肯定ACEI降低糖尿病肾病蛋白尿的疗效，但未ARB未发现类似效应。RuggenentiP,，etal.NEnglJMed.2004;351(19):1941–1951EijkelkampWB,，etal.JAmSocNephrol.2007;18(5):1540–1546.LvJ,etal.CMAJ.2013Aug6;185(11):949-57当前30页，总共43页。降脂辛伐他汀普伐他汀瑞舒伐他汀阿托伐他汀研究名称HPS-DM亚组WOSCOPS、CARE、LIPID的联合分析ALLHATJUPITERTNT随访时间4.8年——4.8年1年4.9年eGFR改变（MDRD）延缓了GFR降低（-1.4ml/mim/1.73m2)很小幅度增加GFR（0.24ml/mim/1.73m2/年)无显著改变eGFR降低↓6ml/mim/1.73m2eGFR增加10mg组：↑3.5ml/mim/1.73m280mg组：↑5.2ml/mim/1.73m2CollinsR,etal.Lancet.2003;361:2005-2016；TonelliM,etal.Circulation.2005;112:171-178；RahmanM,etal.AmJKidneyDis.2008;52:412-424；RidkerPM,etal.NEnglJMed.2008;359:2195-207.；ShepherdJ,etal.ClinJAmNephrol.2007;2:1131-1139他汀对DKD疗效不一当前31页，总共43页。CARDS研究：改善eGFRColgounHM,etal.

AmJKidneyDis2009;54(5):810-9.阿托伐–有蛋白尿安慰剂–有蛋白尿基线1年2年3年4年eGFR自基线的平均变化（ml/min/1.73m2)阿托伐–无蛋白尿安慰剂–无蛋白尿阿托伐他汀20mg/d，3.9年随访。明显改善合并蛋白尿者的eGFR（与安慰剂比较提高0.38ml/min/y）当前32页，总共43页。行为干预低蛋白饮食（0.6–0.8g/kg.d)可改善GFR.一项纳入799例患者的13项研究的meta分析，结果提示低蛋白饮食可改善GFR限制钠盐摄入（50–70mmol/d)能提高RAS抑制剂效应，降低蛋白尿，然而大多数人都难以坚持。所以<100mmol/d较合适MakuraCB,etal.BMCEndocrDisord.2013;13(1):37.NezuU,etal.BMJOpen，2013;3:e002934当前33页，总共43页。强化干预针对DKD的危险因素，采用综合性多因素强化干预措施采取降低饮食脂肪摄入，轻中度体能锻炼，戒烟，严格控制血糖(Hba1C<6.5%),降压（130/80mmHg),ACEI,降脂(胆固醇4.5mmol/L).随访7.8年一定程度降低显性蛋白尿PedersenO,etal.2003;52(8Suppl1):19–23当前34页，总共43页。新的治疗靶点：肾素抑制剂AVOID研究，aliskiren（阿利吉仑）300mg/d,6个月明显降低ACR和尿蛋白排泄率ParvingHH,etal.NEnglJMed.2008Jun5;358(23):2433-46.当前35页，总共43页。阿利吉仑不良反应严重ALTITUDE研究：纳入8561例高危DN患者最终结果令人失望：肾脏保护未显示优异，而高血钾（K+>6.0mmol/L）和低血压等不良反应发生率高(11.2%，12.1%),实验提前终止ParvingHH,etal.NEnglJMed.2012;367(23):2204–2213.当前36页，总共43页。醛糖还原酶抑制剂依帕司他（Epalrestat）:小样本2型糖尿病5年随访，可改善糖尿病视网膜病变和DKD尚待大样本临床验证HottaN,etal.DiabetMed.2012Dec;29(12):1529-33当前37页，总共43页。抑制AGEs抑制AGEs形成的药物：氨基胍(Pimagedine）,吡哆胺(Pyridorin，维生素B),硫胺素是维生素B的衍生物AGE交联裂解剂--N-苯酰基噻唑溴化物，能裂解蛋白交联结构，减少肾脏AGEs的蓄积但大样本RCT研究结果提示：氨基胍或吡哆胺均未显示有确定的改善显性蛋白尿或肾保护作用BoltonWK，etal.AmJNephrol.2004Jan-Feb;24(1):32-40LewisEJ,etal.JAmSocNephrol23:131–136,2012.．当前38页，总共43页。磷酸二酯酶抑制剂西洛他唑（Cilostazol）可抑制血小板-1（thrombospondin-1）及TGF-β表达，改善糖尿病鼠的高滤过、蛋白尿及基质沉积。小样本观察可改善ACR，但对肾功能未显示有效己酮可可碱（Pentoxifylline)拮抗腺苷受体，降低血粘度。一项纳入991例的meta分析，显示具有降低蛋白尿、保护肾功能作用。但对ESRD和生存率影响如何待PREDIANstudy揭示。ShanD,etal.CochraneDatabaseSystRev.2012;2:CD006800Navarro-GonzalezJF,，JDiabetesComplications.2011Sep-Oct;25(5):314-9.当前39页，总共43页。抗炎Bardoxolone是核转录因子Nrf2激动剂，通过抑制氧化应激和炎症反应，发挥抗细胞保护作用。对227例DKD应用观察到受试者eGFR显著增加但纳入2,185例合并CKD4期的DKD患者，BEACON研究,因蛋白尿和心血管事件增高而提前终止。deZeeuwD，NEnglJMed.2013Dec26;369(26):2492-503当前40页，总共43页。粘多糖类舒洛地特（Sulodexide）：抗炎、抑制ROS产生，抑制及MCP-1、IL-6介导的炎症反应Sun-MICRO和Sun-MACRO研究：纳入1056、1029例DKD患者，为期1年随访，在降低蛋白尿、肌酐翻倍及ESRD方面，未显示优于对照组的疗效。LewisEJ,etal.AmJKidneyDis.2011Nov;58(5):729-36.PackhamDK,etal.JAmSocNephrol.2012;23(1):123–130当前41页，总共43页。基因及干细胞治疗处于基础研究阶段，应用于临床仍在期待中。当前42页，总共43页。中西医结合治疗新进展问题：基于动物实验研究结果需要高质量临床研究验证43当前43页，总共43页。