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概述药品相关基因分类药品基因组学研究方法药品基因组学应用基因芯片技术在药品基因学研究中应用药品基因组学研究及应用进展药物基因组学第1页概述

1.药品基因组学定义

药品基因组学(pharmacogenomics)是研究基因序列多态性与药品效应多样性之间关系,即基因本身及其突变体与药品效应相互关系一门科学。药物基因组学第2页概述

个体对药品反应在分子水平存在差异(人们通常称之为“个体差异”),这个概念人们已知道很久了,但近几年药品基因组学研究给人们留下了非常深印象。药品基因组学能够说是基因功效学与分子药理学有机结合。

药物基因组学第3页概述药品基因组学区分于普通意义上基因学,它不是以发觉人体基因组基因为主要目标,而是相对简单地利用已知基因理论改进病人治疗。也能够这么说,药品基因组学是以药品效应及安全性为目标,研究各种基因变异与药效及安全性关系。

药物基因组学第4页概述基因工程药品是先确定对某种疾病有预防和治疗作用蛋白质,然后将控制该蛋白质合成过程基因取出来,经过基因重组,将该基因植入能够大量生产受体细胞中去,使其在受体细胞不停繁殖,大规模生产含有预防和治疗这些疾病蛋白质,即基因工程药品。药物基因组学第5页概述

2.药品基因组学诞生

早在20世纪50年代,人们就发觉不一样遗传背景会造成药品反应差异,而这些差异是由基因多态性造成。基因组中每100个碱基就有1个展现变异,不过直到20世纪80年代这差异才引入药品遗传学。今后,人们发觉了许多含有基因多态性酶,在此基础上建立了药品基因组学。

药物基因组学第6页概述它是一门研究影响药品吸收、转运、代谢、清除、效应等个体差异基因特征即决定药品行为和敏感性全部基因新学科。主要说明药物代谢、药品转运、和药品靶分子基因多态性与药品效应及不良反应之间关系,并在此基础上研制新药品或新用药方法。

药物基因组学第7页概述3.国外药品基因组学研究动态

1997年6月28日,金赛特(巴黎)可伯特试验室宣告成立世界上第一个独特基因与制药企业研究药品基因组学,随即已经有几十家企业已包括此领域。当前,药品基因组学已包括研究领域包含:药物基因组学第8页概述试验室和(或)企业研究领域

1.AeiveosSciencesGroup年纪相关基因及基因作用(Seattle,WA)2.AvitechDiagostics酶基因突变检测方法(Malvern,PA)。3.EuronaMedical,AB药品效应与遗传学关系(Upsala瑞典)4.GeminiResearch,Ltd依据表型发觉新基因,孪生(Cambridge,英国)子研究5.Genaissance遗传多态性相关、发觉同源Pharaceeuticals,Inc基因、乳腺癌基因、血管损伤基因等药物基因组学第9页概述试验室和(或)企业研究领域6.GenomeTherapeutics人类高分辨基因多态性数据库Crop,(Waltham,MA)7.金塞特高密度、等位基因图,6万个标识物8.Variagenics,Inc依据杂合型缺失型设计抗癌治疗,(Gambrige,MA)抗癌药品基因组学9.LionBioscience,AG以药品为目标个人基因序列判定、(Aeidelberg,德国)分析软件、不一样情况下表示数据10.策内卡人类基因多态性分析11.SmithKineBeecham诊疗与药品基因组学试剂盒、人类基因图谱药物基因组学第10页概述试验室和(或)企业研究领域12.GuraGen整合基因与药品基因组学平台多样性分析13.EpidaurosBiotechnologie目标基因多态性分析14.Hexagen单连核苷酸多态性分析15.JanssenPharmaceutica线粒体基因多样性分析16.Millenium预防医药企业用于药品基因组学单连核苷酸17.NovaMollecular中枢神经系统疾病图18.MitoKor线粒体基因分析19.RosettaInpharmatics基于核苷酸研究试剂盒20.SequannaTherapeutics高通量基因型

药物基因组学第11页药品相关基因分类

药品从进人体内到发挥作用直至被去除,是一个较为复杂过程。在这个过程中任何一个步骤出现问题都可能引发药品效应各种异常。药品作用差异能够是药品动力学或药效学差异。药物基因组学第12页药品相关基因分类药代动力学指是将药品转运至介导药品效果和(或)毒性关键分子部位或自该部位除去差异。包括这些过程分子包含药品代谢酶(如细胞色素P450酶超家族组员)和介导药品摄入和排出细胞内部药品转运分子。药物基因组学第13页药品相关基因分类药效学差异指是等量药品转运到分子作用部位但出现不一样药品疗效。这反应了药品取得疗效靶分子功效差异,或是各种药品与分子靶位间相互作用存在广泛病理生理上差异。药物基因组学第14页药品相关基因分类基于当前认识,药品相关基因大致可分为四类:

1)药品代谢相关酶

2)药品结合相关受体

3)药品转运相关膜通道

4)信号传导相关蛋白质等编码基因药物基因组学第15页药品相关基因分类1.药品代谢酶相关基因

细胞色素P450酶(CYP)是一个很大酶系。它包含大量与药品代谢相关酶,也是药品代谢主要酶系。在细胞色素P450亚群中,CYP2D6、CYP2C9和CYP2C19对许多药物效应非常主要。对作用于神经系统或需要经过血脑屏障亲脂性药品而言,肾脏排出方式只有分泌,而且分泌量很小。药物基因组学第16页药品相关基因分类这么一来,细胞色素P450代谢作用就显得尤其重要,而非功效性等位基因纯合子携带者不能代谢和分泌许多药品,如异喹呱、美托洛尔、去甲替林、普罗帕酮等。这种病人对这些药品不能进行正常代谢,故对这类药品非常敏感。这种基因型发生率在不一样种族中有很大差异,如日本人发生率约为1%,而尼日利亚人发生率为5%。这就要求临床用药中要尤其注意药品用量。药物基因组学第17页药品相关基因分类CYP2C19基因缺点病人对于一些药品如苯妥英、环已烯巴比妥等高度敏感。研究发现其第5外显子上单个碱基突变(A→G)就能够造成功效丧失。当前已被制成对应生物芯片,但还未投入临床应用。

药物基因组学第18页药品相关基因分类

在临床治疗一例深静脉血栓患者,用华法林(5mg/日)治疗一周后,发生颅内出血。患者使用华法林为消旋体,它活性对映体S-华法林消除几乎只限于CYP2C9介导氧化作用。已经明确CYP2C9变异会减弱其催化能力,仅极少数变异体纯合子个体表现为S-华法林血浓度显著升高,所以,在标准剂量下CYP2C9变异个体,通常表现为华法林抗凝作用显著增强。

药物基因组学第19页药品相关基因分类

这一病例阐述了以下“高风险药品动力学”概念:有效浓度和中毒浓度相近药品经单一路径消除时,这条路径遗传变异将造成药品去除、血药浓度和效应较大(有时大几个数量级)改变。这种高风险药品动力学也成为药物相互作用致药效大幅度改变基。缈岫〖拥馗咝粱蛱胤悄嵌〖油颠。

药物基因组学第20页药品相关基因分类CYP2C19基因多态性药品影响临床疗效另一实例是质子泵抑制剂。奥美拉唑、兰索拉唑和潘托拉唑等质子泵抑制剂由P450酶代谢,主要由S-美芬妥英羟化酶(S-mephenytoin4’-hydroxylase,CYP2C19),部分由CYP3A4代谢。所以,CYP2C19基因多态性会影响质子泵抑制剂药动学,从而影响后者治疗酸相关疾病临床效果。药物基因组学第21页药品相关基因分类CYP2C19分弱代谢型(poormetabolisher,PM)和强代谢型(extensivemetabolisher,EM)。白种人、美国黑人PM基因型约占3%~5%,亚洲人为12%~100%,其中中国人为15%,日本人19%~23%,朝鲜人13%,均远高于白种人。最基本PM基因型是在CYP2C19外显子51个单碱基突变(CYP2C19m1),另一个在外显子4突变(CYP2C19m2)可能只在亚洲人中出现。

药物基因组学第22页药品相关基因分类依据对CYP2C19基因型分析,PM有3种基因型,也就是m1/m1,m2/m2或m1/m2。而EM包含2种基因型,纯合子(即wt/wt)杂合子型(wt/m1或wt/m2)。对健康自愿者研究表明,CYP2C19是奥美拉唑、兰索拉唑、潘托拉唑和雷贝拉唑(rabeprazole)代谢酶,其基因多态性对它们影响程度为:奥美拉唑>潘托拉唑>兰索拉唑>雷贝拉唑。在低剂量给药时,PM型患者质子泵抑制剂效果要优于EM型。

药物基因组学第23页药品相关基因分类

对于治疗白血病药品巯嘌呤来说,多数人能够经过药品代谢酶腺嘌呤甲基转移酶(PTMT)作用很快将其代谢,所以常需要使用较高剂量。一些病人对这种药品代谢较慢,其用药量就要相对降低,以降低其毒性作用。另一些病人对这种药品代谢率非常低,即使用很小剂量治疗类风湿关节炎或白血病也会引发致死性粒细胞缺乏。药物基因组学第24页药品相关基因分类有研究表明,TPMT最少存在四种等位基因变异,从而造成药品代谢多态性。假如在治疗前进行药品代谢类型检测,对确定用药剂量无疑有主要意义。药物基因组学第25页药品相关基因分类药品代谢酶相关基因多态性与药品反应

药品基因相关报道1.华法林CYP2C9功效不良等位基因使抗凝作用增强2.氯沙坦、厄贝沙坦CYP2C9功效不良等位基因使降压作用增强3.美托洛尔、噻吗咯尔CYP2D6弱代谢者表现为较弱普罗帕酮β阻断作用4.奥美拉唑等质子泵CYP2C19代谢加速,多差异,抑制剂疗效改变药物基因组学第26页药品相关基因分类药品代谢酶相关基因多态性与药品反应药品基因相关报道5.巯嘌呤(6MP)二氧嘧啶脱氢酶毒性增加6.巯嘌呤(6MP)胸腺嘧啶甲基骨髓毒性,肝脏损伤转移酶7.降酯药品肝脏脂酶降脂作用不一样8.普鲁卡因胺NAT2慢性乙酰化者药源性痕疮风险更大

药物基因组学第27页药品相关基因分类2.药品受体相关基因药品受体变异与药品作用之间有着亲密关系。关于鸦片类药品主要作用位点?鸦片受体,已研究显示鸦片受体基因118位点含有多态性,其变异发生率约为10%,在不一样种族中这种多态性有很大差异。突变后鸦片受体蛋白对β-内啡肽结合能力比天然受体亲和力大3倍。药物基因组学第28页药品相关基因分类不难想象,除该受体基因本身突变外,受体基因调整部位多态性对于应激、疼痛耐受以及对药品成瘾性等方面均含有主要作用。

药物基因组学第29页药品相关基因分类临床医生在治疗高血压时发觉1例46岁非裔美国男性,血压170mmHg/120mmHg以赖诺普列治疗1周后,血压没有改变,说明ACEI类药品对非裔美国人高血压患者并不适合作为首选药品。这是种族背景怎样用于当代医学治疗方案选择例子。非裔美国人高血压患者对ACEI没有反应并不奇怪。然而,这不是严格法则,更确切说法是非裔美国人高血压患者不象白人那样对ACEI有效。药物基因组学第30页药品相关基因分类种族原因是否可能或必须用于当代基因组学研究已成为争论焦点。深入了处理定高血压发病机理及其对药品治疗反应遗传原因,似乎能处理这个问题。人们能够依据种族间特异多态性频度差异来选择治疗方法,而不但仅按种族划分。药物基因组学第31页药品相关基因分类

血管担心素转化酶抑制剂(ACEI)是惯用降药品。假如病人ACE基因第16位内含子出现一个删除变后,其转化活性就比出现一个插入突变显著加强。另一研究表明,假如病人携带插入ACE等位基因,对6个月疗程依那普利治疗有很好疗效,而有杂合子删除突变等位基因,则对该药几乎不起反应。药物基因组学第32页药品相关基因分类

哮喘是由各种原因引发。临床上经过5-脂氧酶(ALOX-5)路径进行治疗,其实就是依据病人对ALOX-5反应来判断其所患哮喘是否为白三烯依赖性。Silverman等人在ALOX-5基因开启子区发觉多态性,认为这种多态性与体外条件下汇报基因转录相关。药物基因组学第33页药品相关基因分类Drazen等人发觉这些序列变异能够引发基因转录减慢,ALOX-5基因表示产物降低,以致病人对对应治疗不敏感。这种情况表明,受体基因开启子与药品治疗反应之间同样有着主要关系。药物基因组学第34页药品相关基因分类药品受体相关基因变异与药品反应药品基因相关报道β受体阻断剂

β1和β2肾上改变心率减慢程度腺素受体或血压下降幅度雌激素雌激素受体雌激素治疗期间高密度脂蛋白升高程度不一样降压药品

AT1受体与降压效果相关

苯二氮卓类多巴胺D3受体形成迟发性运动障碍精神分裂症

药物基因组学第35页药品相关基因分类

3.药品转运基因药品进入体内方式除被动扩散外,细胞主动转运发挥着非常主要作用。一些药品通过细胞必须经过膜载体转运,这种作用在肠道吸收过程中有着主要意义。药品深入转运,如重新分泌至肠道、胆汁或尿液,进入脑内和睾丸,分布到靶组织如心血管系统组织、肿瘤细胞及感染微生物组织中也与主动转运有着亲密关系。药物基因组学第36页药品相关基因分类

在高血压试验治疗中,盐敏感性高血压大鼠发病与好几个基因相关,其中一个基因是编码骨架蛋白ADD1基因,其表示出蛋白质异源二聚体存在于肾小管中,能够调整离子转运。在运动试验中发觉,ADD1基因突变可增强细胞对离子转运能力,进而造成相关高血压,但人类中只有一部分出现高血压。药物基因组学第37页药品相关基因分类它突变体所引发高血压是盐敏感性,因而对利尿剂治疗敏感。人们从这个基因突变后引发对离子转运增强中得到启示是能够将某个转运基因进行人工突变,利用这种突变后对某种药品转运能力增强而将某种药品定向地集中到某一组织,如肿瘤组织、微生物感染组织及受伤组织,以加强药品疗效,同时降低药物用量,降低发生药品毒性可能。药物基因组学第38页药品相关基因分类药品转运基因变异与药品反应药品基因相关报道氢氯噻嗪α-骨架蛋白影响对原发性高血压治疗比柔比星各种药品抵抗载体药品低抗氟伐他汀ABCA1转运蛋白对氟伐他汀耐药药物基因组学第39页药品相关基因分类

4.疾病通路基因除药品代谢过程中出现基因突变外,导致疾病致病基因本身发生突变,也一样能够造成机体对药品反应发生改变。比如在Alzheimer’s。ˋD)时病人基因表型为ApoE4等位基因,出现这种基因通常预示着可能患AD,且预后很差。药物基因组学第40页药品相关基因分类美国进行一项研究表明,ApoE4基因也与机体对他可林(tacrine)治疗反应相关,即假如病人携带ApoE4基因,则经过他可林治疗后80%病人病情会得到改进。反之,假如病人不携带该基因,经过他可林治疗后则有60%病人病情出现恶化,不过到当前为止其详细机制尚不清楚。

药物基因组学第41页药品相关基因分类另外,Kuivenhoven等在研究中发觉,机体对能够降低血中胆固醇药品普伐他汀反应与体内胆固醇酯酶转移蛋白(CETP)相关。B1等位基因与高CETP浓度相关联,脂肪沉积性动脉硬化形成速度很快病人,对普伐他汀治疗也很敏感。药物基因组学第42页药品相关基因分类在对携带B1B2表型病人进行一样治疗时发觉尽管血液中胆固醇水平下降程度与B1等位基因携带者类似,不过其硬化血管平均直径却没有显著增加。当前人们认为B1B2基因表型可能只是病人对该药品反应一个中间类型。药物基因组学第43页药品基因组学研究方法

1.药品基因组学研究大致分为三个阶段。

第一,对一些相关基因进行研究以期发觉它们是否存在一些有害等位基因,并对其可能造成结果进行预防。第二,应用各种当代技术对一些不是很清楚相关基因进行研究。第三,对整个基因组范围内相关基因关系进行研究。

药物基因组学第44页药品基因组学研究方法药品基因组学重点并不是疾病发生内在分子机理,而是个体遗传差异对药品反应不一样作用,所以药品基因组学着重于遗传差异(即基因多态性)快速测定。药物基因组学第45页药品基因组学研究方法

2.药品基因组学研究方法

第一,构建全基因组基因多态性图谱;第二,发觉各种疾病和各种药品反应表现型差异与基因多态性统计关联;第三,依据基因多态性对人群或患者进行疾病易感性和药品反应分类,并开发这种诊疗试剂盒;第四,在临床上,针对易感人群进行疾病防治,针对不一样药品反应患者进行个性化治疗。

药物基因组学第46页药品基因组学研究方法3.药品基因组学研究伎俩

药品基因组学通常采取两种研究伎俩。第一个即“候选基因”策略,第二种是基因组范围内遗传标志物和药品反应表型之间关联研究。药物基因组学第47页药品基因组学研究方法“候选基因”策略,主要是在给定某一药品条件下,比较有反应者及无反应者靶基因多态性出现频率。该方法一个不足是候选基因选择需以给定药品假定作用机制和(或)所治疗疾病病理生理学为依据。所以,该方法成功建立在上述假设真实性上,且不能判定那些依据药品作用或疾病生物学难以预测新基因。

药物基因组学第48页药品基因组学研究方法基因组范围内遗传标志物和药品反应表型之间关联研究。单核苷酸多态性(SNP)是基因组关联研究最惯用标志之一。SNP是指基因组DNA双等位基因上单核苷酸多态性,这些等位基因丰度(abundance)大于1%,有时丰度<1%等位基因也会被错误标为SNP,但这些偶发改变应称为“稀有突变”。药物基因组学第49页药品基因组学研究方法据推测,人类整个基因组序列约有100万个SNP,它们可分布在编码区、内含子和开启子等区域,所以,进行多基因药理学特征相关研究时,SNP可作为涵盖整个基因组有用标志物。另外,SNP因含有双等位特征亦适合高通量基因型测定。该伎俩一个主要优势,即并非建立在药品作用机制推测上,所以能够帮助发现那些与药品反应相关全新基因。药物基因组学第50页药品基因组学应用

一)在合理用药中应用合理用药关键是个体化给药,而不能用统一模式给药。当前,主要方法是测定血药浓度,以药代动力学原理计算药代动力学参数,设计个体化给药方案,这对于血液浓度与药效相统一药品是可行;但对于血药浓度与药效不一致药品怎样到达个体化给药,当前并没有比较可靠方法。药物基因组学第51页药品基因组学应用

一些临床上经常出现现象,比如两病人诊疗相同、普通症状相同、同一药品治疗、血药浓度相同,但疗效却大相径庭。这是用传统药代动力学原理无法解释。这时应考虑到与药品作用相关位点(如受体等)是否发生了变异?是什么水平变异?药品作用位点变异可能发生在基因水平,也可能发生在转录、翻译等水平,基因水平变异相对比较轻易判定。药物基因组学第52页药品基因组学应用也有研究表明,基因变异与药品效应差异更具相关性。研究基因变异与药学关系药品基因组学正是适应了这一要求,所以药品基因组学在临床合理用药中应用前景是非常之好。

药物基因组学第53页药品基因组学应用

药品基因组学应用到临床合理用药中,填补了只依据血药浓度进行个体化给药不足,为以前无法解释药效学现象找到了答案,为临床个体化给药开辟了一个新路径。这么用药物基因组学原理为特定人群设计最为有效药品,不但提升了疗效,缩短了病程,而且减少了毒副反应和治疗成本,真正到达了“价廉物美”要求。药物基因组学第54页药品基因组学应用能够构想,再过一二十年每个人都将拥有一张“基因身份证”,上面详细统计了你全部遗传信息和基因缺点,预测未来可能会患上哪些疾病以及怎样进行防治等等。就诊时,不论是去医院或在互联网上就诊,经过一系列检验,确诊为某一个疾病时,只要把“基因身份证”插入电脑,同时输入疾病和检查相关信息,电脑就会提醒你该选择什么药品、什么剂型、最正确剂量和注意事项,既快捷又准确。

药物基因组学第55页药品基因组学应用药品基因组学根本目标是利用遗传信息进行个性化用药,将正确药品、正确剂量在恰当时间给予适当患者。

药物基因组学第56页药品基因组学应用二)在新药开发中应用药品基因组学依据不一样药品效应对基因分类,有可能大大加速新药开发进程。

1.药品基因组学能够直接加速新药发觉。

2.增加新药经过率。

3.重新估价未经过药审新药。

4.影响新化学实体作用。

5.降低参试人群数量。药物基因组学第57页药品基因组学应用

1.因为基因组学规模大、伎俩新、系统性强,药品基因组学能够直接加速新药发觉。另外,因为新一代遗传标识物大规模发觉,以及将其快速应用于群体,流行病遗传学也可以大大推进多基因遗传病和常见。ㄍ嵌嗷虿。┗砘⊙芯。其研究结果能够为制药工业提供新药品作用靶点。药物基因组学第58页药品基因组学应用总而言之,在新药设计、发觉及成功应用中,充分认识到基因变异对药品效应及生物效应影响是非常主要。用药品基因组学原理开发新药,生产更有效诊疗和治疗药品已经引发相关部门和企业高度重视。

药物基因组学第59页药品基因组学应用

2.

增加新药经过率。对于每一个药品来说,大约有10%~40%对人无效,对百分之几或更多人有副作用。假如制药企业利用药品基因组学理论能够事先预见结果或筛选试验人群话,其成功率就会高得多。药物基因组学第60页药品基因组学应用

3.重新估价未经过药审新药。全部在临床试验中失败药品都有可能“推倒重来”。已被淘汰或未被同意药品中,可能存在对一些病人有很好疗效药品。假如对这类药品配上基因标签,表明对某类人群有效,那那么应用基因芯片技术对特定人群前期基因诊疗,可能有利于新药开发。药物基因组学第61页药品基因组学应用假如历史上在临床试验中失败80%化合物中任何一小部分取得同意话,即使仅适合用于选择人群,这也将对这种药品开发全部费用分摊产生重大影响。经过基因检测判定一个特殊产品对某类病人将是安全而有效,可能为该产品在市场上提供竞争优势。

药物基因组学第62页药品基因组学应用

4.在新药临床前研究中,因为遗传变异可能影响新化学实体(NewChemicalEntities,NCE)作用。美国FDA已起草相关条款要求NCE临床前研究应包含遗传效应对药品代谢影响。药物基因组学第63页药品基因组学应用

5.降低参试人群数量。设计临床试验时可以筛选代表性人群,甚至改变现有临床试验模式。Ⅲ期临床试验是新药临床试验过程中花销最大阶段,上千人临床试验,假如能事先知道他们可能对药品反应话,如代谢酶基因型,试验时间表就能够大大缩短。药物基因组学第64页药品基因组学应用药品基因组学在新药临床试验中应用一样引人注目,即对药品有效或毒性变异预测试验中,用以筛选病人。经过药品效应基因突变筛选受试者能够加强临床试验统计学意义,能够用更少病例数到达所需统计学意义,这么能够大大节约时间和费用。药物基因组学第65页药品基因组学应用三)药品基因组学产品预测据《MarkerLetter》报道,预测全世界药物基因组学产品和服务市场从1998年4700万美元将增至7.95亿美元,年增加率超过50%。1997年6月爱博特与金塞特联盟建立后,28个该领域合作项目中已经有20个将它用于药物开发,其中大部分是在临床开发后期。药物基因组学第66页药品基因组学应用当前利用药品基因组学研究产品有支气管扩张药沙丁胺醇(salbutamol,舒喘灵)、治疗冠状动脉粥样硬化普伐他汀、脂肪氧合酶(5-lipoxygenase,ALOX5),非经典性抗精神活性氯氮平(clozapine)和6个反义寡核苷酸、肽核酸和多氨基化合物。1998年和预测在此领域产品和服务市。卤。

药物基因组学第67页药品基因组学应用1998年和年药品基因组产品和服务市。ò偻蛎涝┦视χ1998年年心血管疾病

8.2139.1传染病

7.3123.3中枢神经系统疾病

4.372.30癌症

2.441.30其它

24.8419.0累计

47.0795.0药物基因组学第68页基因芯片技术在药品基因学研究中应用

1.基因芯片制作技术基因芯片又称DNA芯片(genechip)或DNA微集阵列,是将大量DNA片段经过一定方式固定于某种固相载体(如含硅玻片或硅芯片)表面,形成致密、有序DNA分子点阵。药物基因组学第69页基因芯片技术在药品基因学研究中应用2.基因芯片技术基本原理基因芯片技术原理即DNA探针与靶基因碱基杂交形成DNA双链或DNA/RNA双链。其主要内容包含以下四项:1)DNA芯片制作;2)样品DNA或RNA制备,利用常规方法,纯化DNA或RNA待测样品,并用荧光分子给予标识。药物基因组学第70页基因芯片技术在药品基因学研究中应用

3)分子杂交,标识后样品与芯片上核酸阵列均经变性后进行杂交;4)杂交信号检测分析,DNA芯片上探针与样品DNA杂交后,互补序列之间结合,大量杂交信号被平行采集,经过其聚焦荧光或激光扫描仪,将采集信号传递至计算机系统进行分析,从而判定样品中基因成份。

药物基因组学第71页基因芯片技术在药品基因学研究中应用3.基因芯片在药品基因组学研究中应用基因芯片技术已被用于新基因发觉和基因表示研究,也深入用于疾病诊疗、药品筛选、药理研究及药品基因组学研究。药品A与受体B受体结合对C产生作用,这一药理学研究模式看似简单,但临床上远非如此,一样药物剂量对病人甲有效可能对病人乙不起作用,而对病人丙可能有副作用。药物基因组学第72页基因芯片技术在药品基因学研究中应用这就使病人在药品疗效与副作用方面产生很大差异,这主要是因为病人遗传学上存在差异,如药品应答基因造成对药品产生不一样反应。现已说明这类基因存在广泛变异,这些变异除对药品产生不一样反应外,还与各种疾病如肿瘤、本身免疫病和帕金森氏病易感性相关。利用基因芯片技术可对患者先进行基因诊疗,再有针对性开处方,就可对病人实施个体化治疗。

药物基因组学第73页基因芯片技术在药品基因学研究中应用伴随人类基因组计划进行,大量基因发觉和大规模序列数据库建立,促进了药品基因组学发展。药品基因组学主要探讨机体对包含药品在内外界化学物质作用遗传分布,即药品反应遗传多态性。进行转录分析能够提供药品基因组学标识,但药品遗传影响是全方位、多时空整体性表现,所以常规分析方法是无能为力,它需要效率极高且能平行检测方法,而这正是基因芯片技术优势所在。药物基因组学第74页基因芯片技术在药品基因学研究中应用药品基因组学利用基于微集阵列转录分析,研究病人组织对临床症状治疗时反应,药物反应表现型与相关基因型,药品应答基因,药品反应个体多样性及其标识(如药物作用目标,药品代谢及疾病通路等),将会对疾病治疗带来新希望。

药物基因组学第75页基因芯片技术在药品基因学研

究中应用总而言之,药品基因组学是近几年出现研究遗传原因(基因型)与药品反应相互关系一门学科。药品基因组学主要目标是相对简单地利用基因学理论改进病人治疗。它以药品效应及安全性为目标,研究各种基因变异与药效及安全性关系。

药物基因组学第76页基因芯片技术在药品基因学研

究中应用药品基因组学将在临床合理用药中得到广泛应用,真正实现“量体裁衣”,因人而异,实现最正确治疗效果,从而可能带来一个“个性化药品”(personalizdemedicine)时代。

药物基因组学第77页基因芯片技术在药品基因学研

究中应用

药品基因组学还蕴藏着巨大经济价值。首先,在于其对新药开发意义,在新药设计、发觉及成功应用中充分认识到基因变异对药品效应和生物效应影响,采取药品基因组学原理开发新药,可使新药开发成功率显著提升。药物基因组学第78页基因芯片技术在药品基因学研

究中应用另外,药品基因组学对药品经济学也具意义,它使病人在用药前先进行基因变异分析,这么可降低出现无效处方可能性,降低病人就诊次数,使药品不良反应和抗药危险降到最低程度,到达节约医疗费用目标。药物基因组学第79页基因芯片技术在药品基因学研

究中应用

药品基因组学是一门发展快速并充满希望新兴学科。能够预见,药品基因组学将对21世纪医药学产生深远影响。药物基因组学第80页

TheEnd谢谢大家药物基因组学第81页

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