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药理实验给药量以及实验数据统计第一页,共七十三页,编辑于2023年,星期四1.重复:目的:验证在类似的条件是否可获得结果的重现性以及结果的变异情况。要点:A.确定适当的样本数。B.各组动物数目尽量相同。按动物类型确定样本数:(1)小动物:计量>10例;计数>30例(2)中等动物:计量>8;计数>20例(3)大动物5-10例第二页,共七十三页,编辑于2023年,星期四2.随机:目的:(1)避免非研究因素影响。(2)除研究因素外,提高各比较组的其他因素的均衡性、可比性。(3)满足统计学假设检验的要求。第三页,共七十三页,编辑于2023年,星期四抽签随机法:例:30只小鼠,要求随机分为3组:可先将30只小鼠按1至30编号,做1-30号签,充分混合号签后,随机各取10枚为一组。
第四页,共七十三页,编辑于2023年,星期四随机数字表法:第五页,共七十三页,编辑于2023年,星期四B组:顺序号:2,3,5,7,10,11,随机号:08,18,27,38,90,16
余数:2,0,0,2,0,1调整后各组的编号:A组:1,9,12,13,15B组:2,5,7,10,11C组:3,4,6,8,14第六页,共七十三页,编辑于2023年,星期四3.对照
(1)
正常对照组(空白对照、阴性对照)(2)模型对照组(3)阳性对照组意义:①检验实验体系是否可靠②粗略估计受试药与对照药相比,作用强度与特点上有哪些差异。第七页,共七十三页,编辑于2023年,星期四(4)假手术对照组有时可以替代正常对照(5)自身对照观察同一个体给药前、后的区别.第八页,共七十三页,编辑于2023年,星期四第二节实验动物选择
1、符合医学实验动物标准
一级:普通动物(亦称常规动物或无疾病的动物);二级:清洁动物(饲养在温度恒定,普通设施中的动物,饲料、垫料,用具均经过高压消毒);三级:无特殊病原体动物(specific-pathogenfree,简称SPF动物);四级:无菌动物(机体内外均无任何寄生虫的动物,一般是临产前按无菌手术剖腹取出胎仔,在无菌条件下用无菌饲料繁养获得的动物)。第九页,共七十三页,编辑于2023年,星期四2、根据实验目的选择敏感种系心血管系统:大鼠猫、犬、小型猪等。体温:兔
呕吐实验:鸽、猫或狗等。免疫:纯种小鼠
原则:选择对药物的反应与人体相近的种系。
第十页,共七十三页,编辑于2023年,星期四3、性别:根据要求选择
用一种性别比两种性别兼用所得结果离散度较小。
4、年龄体重:
每批动物的体重,年龄越接近越好
通常:小鼠:18-22g,大鼠:200±25g,豚鼠:250-300g,兔、猫:1.5-2Kg,犬:10-15kg。大鼠、小鼠:6-8周龄
第十一页,共七十三页,编辑于2023年,星期四4、数量:计量研究:小鼠每组>10只大鼠每组>8只豚鼠或兔每组>6只猪或狗>5只计数研究:小鼠每组>30只大鼠每组>20只第十二页,共七十三页,编辑于2023年,星期四5.习性:小鼠、大鼠均为群居动物,不宜单独饲养。
第十三页,共七十三页,编辑于2023年,星期四第三节受试药
1.制备情况:(1)新药受试药要求:用处方固定,质量稳定、工艺、质控指标恒定后的中试产品。(2)一般受试中药:生药经鉴定科属种清楚;提取制备工艺明确,含量确定(以生药量或有效组分含量表示)。(3)中药单体:化学结构式清楚。
第十四页,共七十三页,编辑于2023年,星期四2、给药途径实验的给药途径与临床拟使用的途径一致。
中药粗制剂一般不用注射给药或体外实验的方法检测药物效应。第十五页,共七十三页,编辑于2023年,星期四3、给药时间预防性给药:治疗给药:第十六页,共七十三页,编辑于2023年,星期四4、剂量:
剂量组数:新药研究至少设3个剂量组。三者最好成等比,能反应量效关系。给药容量相等,浓度不等。合理选择剂量:(1)参考LD50:在LD50的1/10、1/20、1/40等范围内设置高、中、低剂量组。(2)根据临床用药等效量计算:第十七页,共七十三页,编辑于2023年,星期四不同种类动物等效用药量的计算
小白鼠20g大白鼠200g豚鼠400g兔1.5kg猫2.0kg猴4.0kg狗12.0kg人70.0kg小白鼠20g1.07.012.2527.829.764.1124.2387.9大白鼠200g0.141.01.743.94.29.217.856.0豚鼠400g0.030.571.02.252.45.210.231.5兔1.5kg0.040.250.441.01.082.44.514.2猫2.0kg0.030.230.410.921.02.24.113.0猴4.0kg0.0160.110.190.420.451.01.96.1狗12.0kg0.0080.060.100.220.230.521.03.1人70.0kg0.00260.0180.0310.070.0780.160.321.0第十八页,共七十三页,编辑于2023年,星期四应用举例:①某复方的总药量是60g/剂,每天1剂。按实验动物与人用药量折算表计算,200g重大鼠等效量是多少?200g重大鼠等效量为:60g×0.018=1.08g/只,或:
60g÷56=1.07g/只
第十九页,共七十三页,编辑于2023年,星期四人的每公斤体重给药量为:60g÷70=0.857g/Kg。大鼠每公斤的给药量是:1.08g×1000/200=5.4g/Kg按体重计算,要达到等效,大鼠的剂量应为人用剂量的5.4g/Kg÷0.857g/Kg=6.3(倍)。第二十页,共七十三页,编辑于2023年,星期四②如同一复方要用小鼠实验,小鼠每只的给药量为:60×0.0026=0.156g/只;0.156÷20/1000=7.8g/Kg;按体重计算,要达到等效,小鼠的剂量应为人用剂量的7.80g/Kg÷0.857g/Kg=9.1(倍)。第二十一页,共七十三页,编辑于2023年,星期四③豚鼠应用量为60÷31.5=1.90g/只;1.90÷400/1000=4.762g/Kg。按体重计算,要达到等效,豚鼠的剂量为人用量的4.762÷0.857=5.56(倍)。第二十二页,共七十三页,编辑于2023年,星期四④兔:60÷14.2=4.225g/只;4.225÷1.5=2.816g/Kg。按体重计算,要达到等效,兔的剂量应为人用量的2.816÷0.857=3.287(倍)。第二十三页,共七十三页,编辑于2023年,星期四⑤狗用量为60g÷3.1=19.35g/只;19.35÷12=1.61g/Kg。按体重计算,要达到等效,狗的给药量应为人的1.61÷0.857=1.88(倍)第二十四页,共七十三页,编辑于2023年,星期四第二十五页,共七十三页,编辑于2023年,星期四噻嗪类第二十六页,共七十三页,编辑于2023年,星期四不同种类动物间用药剂量换算表
(转换因子计算法)某利尿中药250g重大鼠的有效量为250mg/kg,试计算15kg犬的等效实验剂量?犬的等效实验剂量=250mg/kg×6.9÷22=78.4mg/kg第二十七页,共七十三页,编辑于2023年,星期四不同种类动物间用药剂量换算表
(体表面积/kg体重比值法)某利尿中药250g重大鼠的有效量为250mg/kg,试计算15kg犬的等效实验剂量?犬的等效实验剂量=250mg/kg×0.16÷0.47=85.1mg/kg第二十八页,共七十三页,编辑于2023年,星期四(3)根据文献估计剂量如有相关的药物,相似的复方,其使用剂量可作为参考。(4)通过预试估计剂量第二十九页,共七十三页,编辑于2023年,星期四5.给药容量:小鼠口服:0.1ml-0.25ml/10g最大不超过0.4ml/10g其他途径不超过0.25ml/10g。大鼠:10ml/kg,不超过2.0ml/100g其他途径不超过1.0ml/100g.第三十页,共七十三页,编辑于2023年,星期四药物溶液配置例:戊巴比妥钠对小鼠腹腔注射的有效的麻醉剂量为40mg/kg。现有体重为20g左右的30只小鼠要麻醉。试问要称量多少克的戊巴比妥钠,设计的给药容量为多少,配成怎样浓度?第三十一页,共七十三页,编辑于2023年,星期四药物溶液配置答:称量戊巴比妥钠30mg,加生理盐水至7.5ml,使浓度为4mg/ml,小鼠腹腔注射0.1ml/10g(即10ml/kg)。或:称量戊巴比妥钠40mg,加生理盐水至10ml,使浓度为4mg/ml,小鼠腹腔注射0.1ml/10g(即10ml/kg)。第三十二页,共七十三页,编辑于2023年,星期四第四节对照药
①合法性:《中国药典》收载或符合部颁标准,或新批准合法生产的药物。②可比性:其功用、主治、剂型(给药途径)与受试药相似。特殊情况下,在合理范围内可适当灵活掌握。③择优选用:有多种同类药可供选用时,应择优选用公认疗效较好的药物。第三十三页,共七十三页,编辑于2023年,星期四选择的阳性对照药要注意有无批准文号。如:麝香保心丸:国药准字Z31020068生产单位:有效期:必须用有效期内产品。恬尔心注射用:国药准字(2001)J53号:进口药品注册证号:BX20010122)复方丹参注射液:沪卫药准字(1995)第014021号第三十四页,共七十三页,编辑于2023年,星期四第五节实验条件控制减少时间差异:动物生理活动有其昼夜节律,如小鼠夜间活动增加,白天活动减少。最好每批实验在每天相同的时间测定。减少温度差异:室温稳定、适宜。饮食控制:有些实验需对动物禁食。第三十五页,共七十三页,编辑于2023年,星期四第六节数据的统计处理和结果分析(一)极端数据(outliers)的处理:避免差错形成极端数据。对可疑数据及时复测或复核,及时纠正差错。在x±3s之外数据,可考虑舍弃。否则不应随便舍弃
-根据《新药(西药)临床药研究指导原则汇编(药学、药理学毒理学)》
第三十六页,共七十三页,编辑于2023年,星期四(二)数据表达:一般应至少有3位有效数字,标准差至少有2位有效数字,均数的小数位数应与标准差相同,出示的结果应包括均数,标准差,例数,P值情况(大于、小于、或具体P值)数字的精确度要与测量仪器所能达到的精确度一致。
第三十七页,共七十三页,编辑于2023年,星期四(三)数据统计分析应避免的差错:1.量反应资料:(1)两组间实验结果比较常用t检验(unpairedttest)。
第三十八页,共七十三页,编辑于2023年,星期四T值计算公式(通式)第三十九页,共七十三页,编辑于2023年,星期四第四十页,共七十三页,编辑于2023年,星期四下列情况两组间比较不能使用t检验:①方差不齐改用校正t值法(即t’检验)。方差齐性检验:▲如两组的标准差相差一倍以上时不必检验,即可判断为方差不齐。第四十一页,共七十三页,编辑于2023年,星期四▲通过计算,当F>F0.05时可判断为方差不齐。(式中S较大者为S1、n1,较小者为S2,n2)。F0.05也可通过可查“方差齐性检验F值表”获得(注:与“方差检验F值表”不同)。第四十二页,共七十三页,编辑于2023年,星期四如:有两组数据,需统计有无显著差异:甲组:11.5,14.1,12.3,10.8,13.0,13.2,13.912.3,10.6x±s:12.41±1.26(n=9)乙组:10.0,11.9,12.0,12.8,14.9,17.4,19.3,20.2,23.1x±s:15.73±4.48(n=9)查无应舍数据。有无方差不齐:F=4.48×4.48/(1.26×1.26)=12.64
F0.05≈1.2+8/9+14/(9-3)=4.422F>F0.05说明两组方差不齐,用t’检验。第四十三页,共七十三页,编辑于2023年,星期四方差不齐时的校正t’值计算公式第四十四页,共七十三页,编辑于2023年,星期四甲组:11.52±1.32(n=9)乙组:15.73±4.48(n=9)按上式计算t’=2.142f’=9.501f=10时t0.05=2.228f=9时t0.05=2.262因此,甲、乙两组间无显著差异。但以“t”检验,上述两组数据f=9+9-2=16f=16时t0.05=2.120,将得出:两组数据有显著差异的错误结论。第四十五页,共七十三页,编辑于2023年,星期四第四十六页,共七十三页,编辑于2023年,星期四EXCEL软件T检验过程:
选中fx→TTEST→显示填写框:
Array1B2:B11Array2C2:C11Tails2Type3Tails用于定义返回的分布尾数:1代表单尾;2代表双尾Type用于定义t检验的类型:1代表成对检验;2代表双样本等方差假设;3代表双样本异方差假设。第四十七页,共七十三页,编辑于2023年,星期四Array1
为第一个数据集。Array2
为第二个数据集。Tails
指示分布曲线的尾数。如果tails=1,函数TTEST使用单尾分布。如果tails=2,函数TTEST使用双尾分布。Type
为t检验的类型。1成对检验2等方差双样本检验3异方差双样本检验第四十八页,共七十三页,编辑于2023年,星期四②数据明显偏态时,不能用“t”检验,不用x±s表达。(改用中位数检验,用非参数统计法。如Mann-Whitney秩和检验,等级和检验,序值法等)。偏态简便判断法A:如均数两侧之差大于2×√n时不用检验,即可判断为明显偏态。(如
:15.1,17.9,18.2,14.3,16.5,19.7,18.6,17.4,18.1,40.8,38.9。x±s=21.41±9.26,n=11,均数左边9位、右边2位,均数两侧之差为7,大于2×√11=6.63,上述一组数值为偏态,不可用正态检验。
第四十九页,共七十三页,编辑于2023年,星期四偏态简便判断法B:用公式R=4×n–D2,D为均数两侧例数之差,n为例数,如R为负,表示数据肯定为偏态。如上述一组数据:R=4×11-7×7=-5,表示数据肯定为偏态。第五十页,共七十三页,编辑于2023年,星期四又如一组数据总数为50例,大于均数35例,小于均差15例。R=4×50-(35-15)×(35-15)=200-400=-200,此组数据为偏差。③如有不定值(如>30,<10等)不用t检验,改为中位数表达,用非参数统计法。如Mann-Whitney秩和检验,等级和检验,序值法等。第五十一页,共七十三页,编辑于2023年,星期四(2)配对资料t检验:(pairedttest)适用情况:①同一批受试对象试验前后的配对数据。②同一批受试对象身体两个部位试验测得的数据。③同一批受试对象用两种检验方法的测试的结果。检验方法:t=(x/s)×√n第五十二页,共七十三页,编辑于2023年,星期四如某次对中药提取物的降压实验结果如下(1pKa=7.5006mmHg):用药前:12.0,14.0,13.0,18.0,16.0,15.0,15.0,19.0
x±s=15.3±2.4用药后:10.0,11.0,13.0,16.0,13.0,14.0,13.0,17.0
x±s=13.4±2.3差值:2.0,3.0,02.0,3.0,1.02.0,2.0,
x±s=1.87±0.99(n=8)配对t检验
:t=(1.87/0.99)×√8=5.357p<0.01而如果直接将给药前后的均数进行比较,两者间并无显著差异。第五十三页,共七十三页,编辑于2023年,星期四但进行配对t检验时,要确信除待分析的因素外,其他可控条件尽量一致。否则可分别取配对变化值或变化率;求均数及标准差.同时设对照组,同样处理后,再进行两组间的t检验,这样更能提高检验效率。第五十四页,共七十三页,编辑于2023年,星期四例:某药给药2周前后血压变化如下,问该药有无降压作用?组1大鼠血压(x±smmHg)给药前180165190200192158175185178
180.3±13.3给药后150140170160159130145153155
151.3±11.9变化302520403328303223
29.1±6.0
t=(19.1/6)×3=9.55f=9-1=8,t0.01=3.355p<0.01第五十五页,共七十三页,编辑于2023年,星期四在本例自身对照(自身前后配对)实验时,同一个体在经历一段时间后(如2周),即使不作任何处理(给药),所得指标也可能有变化,为鉴别该组血压变化是否为非药物因素引起,实验时宜设立一个平行对照组进行比较。这样就有实验组观察前后和对照组观察前后4组数据。可分别求出给药组和对照组的变化值(差值)或变化率及标准差,再进行两组间的t检验。如:第五十六页,共七十三页,编辑于2023年,星期四组2大鼠血压(x±smmHg)给对照液前
175165195205150145180171176173.6±19.2给对照液后160155185190145145171162165164.2±15.8血压变化151010155099119.3±4.7配对t检验:t=(9.3/4.7)×3=5.936;f=9-1=8,t0.01=3.355P<0.01第五十七页,共七十三页,编辑于2023年,星期四两组原始值间比较:给药前:给药组:180.3±13.3(n=9)对照组:173.6±19.2(n=8)t=0.860p>0.05给药后:给药组:151.3±11.9对照组:164.2±15.8t=1.957p>0.05
第五十八页,共七十三页,编辑于2023年,星期四两组差值组间比较:组1:给药前后差值:29.1±6.0组2:给对照液前后差值9.3±4.7t=7.794f=16,t0.05=2.120t0.01=2.921p<0.01第五十九页,共七十三页,编辑于2023年,星期四(3)方差分析(analysisofvariance,ANOVA)有时用某药的不同剂量与同一对照组比较,并同时要分析不同剂量作用有无区别时,构成了多组均数的组间比较,此时常使用单因素方差分析。使用方差分析时,仍然要首先考虑各组样本是否符合正态分布,方差是否齐性,若符合方可进行分析,计算F值,分析总体是否有差异。若有,再进行组间两两比较,此时常用Q检验,(student-newman-keulstest),也可用t检验。第六十页,共七十三页,编辑于2023年,星期四计量资料统计方法的选择第六十一页,共七十三页,编辑于2023年,星期四2.质反应资料又称计数资料。有时机体对药物的反应只有“是”或“否”两种,如用药后动物死与不死。翻正反射的存在或消失,某种病理症状(如惊厥)出现或不出现等,实验结果可以是百分比或自然比,其显著性检验一般采用卡方检验(2×2法)。第六十二页,共七十三页,编辑于2023年,星期四
有效无效总计有效率——————————————————甲药35(a)15(b)50(a+b)70%乙药25?25(d)50(c+d)50%——————————————————总计60(A+c)40(b+d)100(n)第六十三页,共七十三页,编辑于2023年,星期四四格表的自由度恒等于1。0.05的机率点为3.841。X2<3.841,
P>0.05,两药作用无显著性差异。第六十四页,共七十三页,编辑于2023年,星期四样本较。阶樽苁<40例)或数据中有0或1时:不用卡方检验,而用精确概率法或简化直接概率法。例:使用甲药16例中5例出现不良反应,使用乙药16例无不良反应,两药有无区别?
第六十五页,共七十三页,编辑于2023年,星期四组别有不良反应无不良反应合计甲药5(a)11(b)16(a+b)乙药0?16(d)16(c+d)合计5(a+c)27(b+d)32(a+b+c+d)第六十六页,共七十三页,编辑于2023年,星期四上式p=5!27!16!16!/5!0!11!16!32!=0.0217结论:乙药的不良反应小于甲药,两者有显著差异。第六十七页,共七十三页,编辑于2023年,星期四注:本例如用卡方检验X2=(80-0.5x32)2x32/(5x27x16x16)=3.793,X2<3.841,P>0.05结论出现差错。第六十八页,共七十三页,编辑于2023年,星期四3.等级资料:可以认为是一种有序的计量资料,它包括:时反应资料,如潜伏期,凝血时间。病变程度及临床疗效按等级分组的资料,如-、+、Ⅱ、Ⅲ或痊愈、显效、好转、无效等。两端确切数据不明的分组资料,如血清滴度>1:40,1:80,1:60,<1:320等。这些资料不宜用均数及标准差作常规的统计分析,可用等比差值法,等级序值法,秩和法,及Ridit法等非参数统计分析。第六十九页,共七十三页,编辑于2023年,星期四(四)常用统计软件包SAS(statisticsanalysissystem)由美国SAS软件有限公司研制并发行已有30多年的历史,该软件采用窗口菜单或命令方法或交互方式选择各种统计方法,适合统计专业人员使用。SPSS(statisticalpackageforthesocialseience),version12,由美国SPSS公司研制。第七十页,共七十三页,编辑于2023年,星期四BMDP(biomedicalcomputerprograms)由美国BMDP统计软机公司研制,由多个功能模块组成,采用交互式,图形界面设计操作较直观,方便、较适宜于医学统计。新药开发权威统计软件Drugandstatistics第七十一页,共七十三页,编辑于2023年,星期四(五)结论:经过统计分析,要有结论,要注意的是:①判断结果不能绝对化。例如,判断两组差别有显著性时,一般按P≤0.05而拒绝“检验假设”的。P<0.05的意思是说,如果“检验假设”成立,仅仅由于抽样误差造成如此大的差别的概率根。≒<0.05)而已,并不是说“检验假设”绝对不能成立,当然P越小越有理由拒绝“检验假设”。第七十二页,共七十三页,编辑于2023年,星期四②与专业知识相结合:指的是即使P<0.05两者有显著差异,还要考虑专业知识方面有无意义。如降血压药,用了2周后,血压下降5mmHg,P<0.05,但是这个药还是没什么应用价值。又如抗肿瘤药,用药组较对照组对小鼠实体瘤重抑制率为20%,P<0.05,但从专业角度来看,仅对瘤重增长抑制<30%是无明显作用的。第七十三页,共七十三页,编辑于2023年,星期四
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