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急性淋巴细胞白血病的治疗*导读：近来，由于新的抗白血病药品不停出现，新的化疗方案和治疗办法不停改善，ALL的预后明显改善。当代的治疗已不是单纯获得缓和，而是争取长久存活，最后达成治愈，并高质量生活。1.联合化疗是白血病治疗的核心，并贯彻治疗的始终。其目的是尽量杀灭白血病细胞，去除体内的微量残留白血病细胞，避免耐药的形成，恢复骨髓造血功效，尽快达成完全缓和，尽量少损伤正常组织，减少治疗晚期的后遗症。白血病的缓和原则是：(1)完全缓和(CR)①临床无贫血、出血、感染及白血病细胞浸润体现;②血象血红蛋白90g/L，白细胞正常或减低，分类无幼稚细胞，血小板100109/L;③骨髓象原始细胞加早幼阶段细胞(或幼稚细胞)5%，红细胞系统及巨核细胞系统正常。(2)部分缓和临床、血象及骨髓象3项中有1或2项未达成完全缓和原则，骨髓象中原始细胞加早幼细胞20%。(3)未缓和临床、血象及骨髓象三项均未达成完全缓和原则，骨髓象中原始细胞加早幼细胞20%，其中涉及无效者。惯用抗白血病化疗药品有关药品的介绍详见肿瘤篇概述。这类药品在白血病治疗时的使用方法、剂量、适应证及其副作用，参阅肿瘤篇惯用抗癌药品简表(表33-2)。设计化疗方案时，应考虑周期特异性与周期非特异性药品联合应用，选择周期特异性药品时，应选用不同时相的药品配伍。化疗方案急淋的治疗分为4部分：①诱导治疗;②巩固治疗;③呵护所防止;④维持和加强治疗。对的的诊疗、分型是选择治疗方案的基础。应当根据每个病人的具体状况设计方案，即"个体化"。(1)诱导缓和治疗急性白血病初诊时，体内有1012以上的白血病细胞。本期的目的是在短期内快速大量杀灭白血病细胞，恢复骨髓正常造血功效和脏器功效。小朋友ALL的诱导缓和比较容易，简朴的VP方案(VCR+Pred)即可使CR率达成95%左右。但应用较弱的方案时，体内残存的白血病细胞较多，且容易形成多药耐药，因而易于复发。许多研究证明，白血病的治疗核心在于早期阶段。因此主张在治疗早期采用强烈、大剂量、联合方案，在短期内达成CR，最大程度地杀灭白血病细胞，减少微量残留白血病细胞数量，避免耐药形成。①标危ALL：现在惯用的方案有①VCLP：VCR每次1.5～2mg/m2，静注，每七天一次，共4次;CTX600～800mg/m2，于治疗第一天静注;Pred40～60mg/(m2d)，口服，共4周;L-Asp10，000u/m2，静脉或肌肉注射，于治疗第二或三周开始，共6～10次。②VDLP：即CTX换为DNR每次30～40mg/m2，静注，连用2日。其它同上。③CODLP(或COALP)：即在VCP基础上加DNR每次30～40mg/m2，连用2日。应用上述方案，95%以上的病人于治疗2～4周可获CR。由于开始即应用3～4种药品，白细胞减少明显，容易合并感染。L-Asp无骨髓克制的作用，故主张于治疗的第3周开始应用，效果较好。②高危ALL：尽量采用强烈化疗，否则即使达成CR，骨髓、中枢神经系统和睾丸白血病的复发率仍很高。因此必须采用4～6种大剂量的化疗药品，如大剂量CTX，Ara-C，DNR、MTX，VM26或VP16、IDR等。惯用的方案有：①COAP：CTX400mg/m2于治疗第1、15天静注;VCR1.5～2mg/m2，每七天一次，Ara-c100mg/m2，每12小时一次，肌注或静注，连用5～7天第1，3周用;Pred60mg/(m2d)，口服，连用4周。②CODLP：CTX800～1000mg/m2，于治疗第一天静注;DNR每次30～40mg/m2，于第2，3天静注各一次;VCR，Pred使用方法同上;第3周加用L-ASP，连用10天，10，000U/(m2d)。用以上方案，普通于第二周末(一种疗程)即可达成CR。如获得部分缓和，可用原方案再进行一种疗程。若治疗五天血象无明显好转，或4周后骨髓未达成CR，则应改换其它方案，如VM26+Ara-c或IDR+Ara-c等。(2)巩固治疗经诱导缓和达成CR后，用原诱导方案继续治疗2个疗程。应用CODP或PODP等强烈方案者，可予以L-ASP10，000U/(m2d)，静注或肌注，连用10天。或更换其它方案交替使用。(3)呵护所防止由于血脑屏障的存在，普通剂量的化疗药品很难通过脑膜，达不到有效的药品浓度，因而不能有效杀灭中枢神经系统内的白血病细胞，故容易发生中枢神经系统白血病(CNSL)。同样，由于血睾屏障的存在，加之睾丸组织的温度低，代谢缓慢，睾丸内的白血病细胞容易形成耐药，造成睾丸白血病。随着白血病生存期的延长，CNSL和睾丸白血病的发病数逐步增高。若不进行呵护所防止，约50%的ALL患儿在CR三年内可发生CNSL;约10%～15%的男孩发生睾丸白血。晌籽「捶⒌闹匾蛩，因此呵护所的防止是白血病治疗的重要环节。1)中枢神经系统白血病的防止：初诊时白细胞25109/L，血小板低者，B-ALL及T-ALL容易发生CNSL。高危组的发生率明显高于标危组，且发生时间早。采用强烈化疗者，采用大剂量MTX，Ara-C及L-ASP者CNSL发生率较低。由于部分病例初诊时已出现中枢神经系统的侵犯，因此CNSL的防止应从治疗开始时即进行。惯用的防止办法有：①单纯药品鞘注：普通采用MTX、AraC、DXM三联鞘注，按小朋友脑室容量计算给药(表33-9)。于治疗第一天鞘注一次。待CR后每七天鞘注一次，持续四次，后来每8周一次，直至停药。②颅脑放疗加鞘注：即CR后用直线加速器或60Co照射，每七天5次，持续3周，标危及高危病人总量分别为1800cGy及cGy。鞘注于第一天注射一次。放疗期间每七天一次，共4次。放疗后每3个月一次。缓和2年后改为每4个月一次。剂量同前。③大剂量MTX、放疗及鞘注并用大剂量MTX静注既能防止CNSL，又能防止睾丸白血。窍衷谟τ米罟惴旱陌旆。中剂量MTX(每次500～1000mg/m2)效果不佳，现在多不采用。在巩固治疗完毕后应用大剂量MTX每次3g/m2，静注，共三个疗程，间隔10～14天。1/10量静脉推注，其它9/10量在6小时内均匀静脉滴注。为防止大剂量MTX的毒性反映，应予以水化、碱化。入量3000ml/(m2d)，其中涉及5%碳酸氢钠80～100ml/(m2d)。普通在注射前3小时先输入含碳酸氢钠的液体，碱化尿液，使尿pH7.0，比重1.010。用药开始36小时后开始四氢叶酸钙解救，每次15mg/m2，第1次肌注，后来每6小时给药一次，即42、48、54、60、66小时各给药一次，静脉、肌注或口服。于静注MTX2小时后鞘注一次，此后每8周鞘注一次，直至大剂量MTX后6个月进行颅脑放疗。应用大剂量MTX同时用VP方案。北京市小朋友医院自1987年应用此办法进行呵护所防止，213例中仅2例发生CNSL。另外，应用大剂量Ara-C亦能够避免CNSL。由于颅脑放疗影响小朋友的神经系统发育、智力、生长及性腺发育。因此对于标危病人多数人不再主张用此办法作为防止CNSL的手段。2)睾丸白血病的防止睾丸白血病多发生于高危病人。作为防止方法必须在缓和后应用大剂量MTX，使用方法如前述。北京小朋友医院自应用大剂量MTX以来，无一例发生睾丸白血病。(4)维持治疗与加强治疗经诱导缓和后，体内约有108～1010的微量残留白血病细胞。如此时停药，则很快复发，故需要继续维持治疗，最大程度杀灭并最后去除MRLC。为避免产生耐药性，需采用几个药品交替轮换使用。但由于维持治疗需要较长时间，强烈的化疗会造成严重骨髓克制、免疫功效低下和脏器损害(如肝功效损害)，因此不应使用蓄积毒性较大的药品。为了加强对MRLC的杀死，需要间歇重复原诱导方案，即"再诱导"或"小加强"，并定时予以冲击性治疗，即"强化"治疗。现在维持治疗的方案有多个，最简朴而有效的办法是6MP十MTX，MTX每七天20mg/m2，静脉或口服;MP50～75mg/(m2d)，口服，连用2周，再用原诱导方案或COAP强化一周。每月用药3周，休息一周。加强治疗的办法差别较大，现在多用Ara-C+VM26，即VM26每次150mg/m2，Ara-C每次300mg/m2，共用2次，间隔2天。加强治疗的间隔时间普通在1年内每3个月1次，后来逐步延长。由于L-ASP对于去除MDR效果较好，故在维持阶段可定时使用。维持治疗应持续多长时间，现在尚无统一原则，重要根据化疗方案的设计而定。普通为2年半～3年半。高危病人持续时间可适宜延长。有kok电子竞技3年停药与3年以上停药的复发率几无差别。(5)复发的治疗①骨髓复发：骨髓复发的预后与复发的时间有关。持续完全缓和(Continuedcompleteremission，CCR)3年以上者;特别停药后复发者预后较好，约80%以上的病人能够获得第二次缓和，约40%的病人能够长久存活。若在治疗18个月以内复发，则预后不良。由于对多个药品已经产生耐药(multipledrugresistance，MDR)，获得第二次缓和的机会较少。既使获得缓和，大部分病人很快复发。骨髓复发必须采用更为强烈的再诱导方案，应用二线化疗药品。如美国CCSG协作组对第一次复发的病人应用VDLP方案，其中DNR每七天25mg/m2，共用4次;L-ASP10000u/m2，每七天3次，共12次，可使82%的病人获得第二次缓和。VM26与Ara-C并用亦可使再次缓和率达成87%。由于骨髓复发后，再次进行化疗获得长久缓和的机会较少，故有条件的应做骨髓移植。②中枢神经系统复发：半数以上的CNSL病人无明显症状，故多被无视，常在常规鞘注防止CNSL时方被发现。症状多为头痛、呕吐、乏力，亦可出现面瘫、视力减退、脑膜刺激征，严重的可发生偏瘫、失语、抽搐和昏迷。普通来说，CNSL发生在缓和一年以内者，其长久生存率明显低于晚期复发者。近年来由于呵护防止的改善，CNSL的发生率已明显减低。CNSL的诊疗原则为：①有中枢神经系统症状和体征(特别是颅内压增高的症状和体征)。②脑脊液的变化：压力增高，0.02kPa(200mmH2O)，或60滴/分;白细胞数0.01109/L;涂片见到白血病细胞;蛋白450mg/L，或潘氏实验阳性。③排除其它因素所致中枢神经系统或脑脊液的相似变化。CNSL的治疗办法尚不统一，普通的办法涉及：①联合鞘注：即MTX、Ara-C、DXM三联鞘注，剂量同防止。第一周每2天鞘注1次，第二周每七天2次，直至CSF正常两次后，改为每1、2、3、6周各1次，此后每6～8周1次，直至停止化疗。或开始每2天鞘注一次，直至CSF正：蟾奈4～6周1次。②放疗：对重复发生CNSL者，经鞘注CSF正：蠼新苑帕18～26Gy，3周内完毕，第4周开始脊髓放疗10～18Gy。③脑室内化疗：运用Ommaya贮存器植入颅内，直接将药品注入侧脑室，使药品均匀分布于整个蛛网膜下腔，并可减少重复腰椎穿刺。但有一定危险性，导管位置不易固定，有合并感染的危险等。③单纯睾丸复发睾丸复发多在缓和2年后来，停药后复发者比较多见。因此不能放松对睾丸的检查。临床多无自觉症状，仅出现硬肿。开始多为一侧肿大，若不进行治疗，对侧也可涉及。睾丸白血病的治疗重要为睾丸放疗。一侧睾丸复发时，应进行对侧睾丸活检。若仅为一侧发生浸润，则对患侧进行放疗。由于睾丸活检往往不能反映整个睾丸的状况，因此主张对两侧睾丸同时放疗，总量20～24Gy。若发现临近部位及附近的淋巴结有白血病细胞浸润，则放疗亦应涉及这些部位。凡CNSL或睾丸白血病复发者，无论有无骨髓复发皆应进行全身再次诱导缓和治疗，否则容易造成骨髓复发。2.骨髓移植骨髓移植(bonemarrowtransplantation，BMT)治疗白血病是通过植入多能干细胞，使白血病患儿因强烈化疗和放疗而受到严重损害的骨髓功效得到恢复，并通过移植引发的移植物抗白血病作用(graftversusleukemia，GVL)消亡化疗和放疗后微量残留白血病细胞(minimalresidualleukemiccell，MRLC)。近年来由于BMT技术和办法不停改善，移植成功率亦随之提高，为白血病的治疗开辟了一条新的途径。由于联合化疗对小朋友ALL效果较好，故先不采用BMT治疗。但对于部分高危、复发和难治的病例，BMT往往是最有效的治疗手段。