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大肠杆菌耐药性研究进展摘要大肠杆菌也就是我们通常所说的大肠埃希氏菌，这是一种在平常生活中特别常见的致病菌。抗菌药物的发展也是在不断更新的，并且也在不断的应用到临床试验之中，这也就意味着细菌也在不断进化着，在适者生存的背景之下，细菌会产生一定的耐药性，这也就使得大肠杆菌的常用抗菌药物耐药的发展越来越令人担忧。当下，大肠埃希氏菌耐药株大量的泛滥，都是由于抗生素的广泛的、持续的、不当的使用。这样的做法使得现在临床医学上对于大肠杆菌病的治疗变得相当棘手，严重的时候，根本无药可治。所以，当下各界学者对于大肠杆菌的治疗都相当关注，对于大肠杆菌的耐药现状和解决对策都引起了学术界的高度重视。能够引起细菌产生耐药性的影响因素是多种多样的，除了细菌自身会产生一定的耐药性之外，过多的使用抗生素也是造成这一现象的重要原因之一。通过对相关问题的研究和探讨，提出相应对策以及耐药性所引发的思考。关键词：大肠杆菌；大肠埃希氏菌；影响因素；预防策略目录TOC\o"1-2"\h\u198541绪论 绪论1.1概念大肠杆菌的特性是相当顽固的，随着现在市面上抗菌药物长期的、大量的使用，大肠杆菌所引发的感染越来越多[1]。所以，当下各界学者对于大肠杆菌的治疗都相当关注，对于大肠杆菌的耐药现状和解决对策都引起了学术界的高度重视[2]。经过这些年的研究，越来越多的抵抗细菌的药物问世，并不断的在临床上进行着各种各样的试验，这其中使用最多的药物就是抗生素类的药物，正是由于现在对于抗生素过多的滥用，使得细菌耐药性问题越来越被人们所关注。而大肠杆菌作为一种比较常见的细菌，也是临床感染中研究较多的细菌，所以其耐药性更强，尤其是对抗生素类是药物，更是具备较强的耐药性。耐药性产生的原因有很多，第一类原因，是由于细菌本身造成的，细菌由于其繁殖时间较短，因此在其进行突变时具备更大的突变机会，此外，在细菌生存过程中，也会由于结合等原因造成基因突变，而产生耐药性。除此之外，第二类产生耐药性的原因，就是由于抗生素的存在而造成的，由于很多抗生素都是属于广谱抗生素，并且这类抗生素的应用较为广泛，因此也会对大肠杆菌产生作用，这就使得不具备耐药性的细菌被消灭，但却给了耐药性细菌充分的繁殖条件，因此耐药性细菌数量增加，逐渐占据主要地位。一些抗菌药物之所以对一些细菌不能起到作用，主要原因可分为以下六个方面：①细菌会生成一种灭活酶，这种酶的作用主要是能够使得抗菌药的结构发生一定的改变，以此来降低其药物的活性。这种灭活酶主要可分为两大类，第一种是水解酶，能够直接破坏药物的结构，使其彻底失效，这种酶主要是通过染色体或者是质粒来其作用的。另外还有一种酶被称为合成酶，也可以称之为钝化酶，这种酶使抗菌药失去效力的方法是能够使得药物中部分基因失去作用，这部分基因则是保持药物活性的原因所在，如此一来就使得药物无法合成相关的抗药所需的蛋白质，也就丧失了抗菌的作用。②通过降低细菌自身细胞壁的通透性，将抗菌药阻挡在细菌之外，使其不能顺利到达细菌内部，因此就不能起到抗菌的作用了。这种方式只是能够保护某个细菌自身不被抗菌药物杀死，并不能破坏抗菌药物本身的结构和活性。③改变细菌自身体内原本抗菌药物需要结合的靶位结构，这样虽然抗菌药物进入了细菌体内，但是由于靶位结构的改变，就使得其并不能真正起到作用，不能正：桶形唤峁瓜嘟岷，这也能够使得细菌获得一定的抗药性。④通过代谢的作用，生成一种代谢拮抗剂，这种拮抗剂能够集合靶酶，使得原本要起到抗菌作用的靶酶，被拮抗剂所拦截，不能起到抗菌的作用，虽然靶酶发生了反应，但是并没有真正的抑制细菌。有些细菌产生的拮抗剂数量十分庞大，是原本产量的数十倍甚至上百倍。⑤第五种方式是通过细菌自身的外排作用起到抗药作用，这种外排会将抗菌药物直接排除体外，使其不能再细菌内部发生作用，从而达到抗药的效果。⑥通过被膜起到抗药作用。这种方式是细菌通过分泌物，在自身外部形成一种被膜，这种被膜主要是由多糖和蛋白质组成。这种形式一般都会产生较高的耐药性。1.2论文综述宋祥军,侯曼曼,王佩佩（2012）为建立一种一次性检测多个磺胺类抗生素耐药基因的检测方法,用磺胺类抗生素耐药大肠杆菌作为受试生物,根据磺胺类抗生素耐药基因Sul1和dfrA1设计一对引物进行二重PCR检测。结果发现:本方法能有效检测出大肠杆菌Sul1和dfrA1两种磺胺类抗生素耐药基因,检出限为4.5cfu/μL,对于Sul1和dfrA1两种磺胺类抗生素耐药基因具有较强的检出特异性。此方法对检测大肠杆菌磺胺类抗生素耐药基因提供了有力的技术支撑。许琼丹,王永泽,王金华（2017）为了解西藏那曲市羊大肠杆菌的耐药情况,指导临床进行合理用药,本试验从那曲市采集羊新鲜无污染腹泻物92份,进行大肠杆菌显色培养基分离、革兰氏染色镜检、生化鉴定、分子生物学鉴定、致泻性大肠杆菌生化鉴定、药敏试验及耐药基因检测。结果显示,分离菌株在大肠杆菌显色培养基上呈蓝色菌落、革兰氏染色为粉红色的短杆菌,通过生化鉴定及23SrRNA的PCR检测得到26株羊源大肠杆菌,分离率为28.3%;其中25株符合致泻性大肠杆菌生化特性,致泻菌株分离率为27.2%。药敏试验结果显示,所得25株羊源大肠杆菌对氨苄西林的耐药性较高,耐药率为24.0%;对羧苄西林、卡那霉素的耐药性次之,耐药率为8%;对哌拉西林、头孢呋辛、庆大霉素、四环素、米诺霉素等药物耐药率为4%;对诺氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星等药物极为敏感,可作为临床用药。5种耐药基因检测结果显示,blaTEM基因检出率为100%,表明分离菌均含有相应的耐药基因。以上结果表明,西藏那曲市羊源大肠杆菌对多种药物耐药,提示在临床实践过程中应注重合理用药、联合用药,减缓大肠杆菌耐药性的产生。JeanA.Connor（2019）中药是我国传统文化精髓,在疾病治疗方面具有深厚的历史积淀,近年来随着愈来愈烈的细菌耐药性发展,中药在逆转大肠杆菌耐药研究中积累了一定的成果。中药成分复杂,且具有低毒、高效、多靶点等特点,为消除细菌耐药性提供参考和理论依据。本文主要从中药逆转大肠杆菌耐药机制及效果方面进行综述，希望能够在今后关于逆转大肠杆菌耐药性的研究中提供一种可能实现的思路和研究方法。2大肠杆菌概述大肠杆菌是位于动物以及人体肠道之中的细菌，这种细菌在动物或者人出生后几小时之内就会进入肠道，并且是伴随宿主终身存在的[3-6]。在消化道之中，大肠杆菌会大量的进行繁殖，同时一直定居于此，但是在人或者动物进行排泄时会排出体外，并且进行传播[7-8]。虽然一般情况下大肠杆菌不会对人体造成影响，但是在一定条件的作用下，也会导致疾病的产生。因此大肠杆菌的抗药性就会展现出更大的破坏性[9-12]。根据一项针对1387名男性的研究表明，人体血液中尿酸盐含量较低的人群，其体内大肠杆菌的耐药性越强。而且另一项长达20年的研究，共跟踪调查了46994名男性，得到了相同结论[13-15]。大肠杆菌还与人们得癌症的机率有关系，曾有一项研究在对比了两组有乳腺癌患病史的家庭在不同大肠杆菌数量情况下的患病率，有明显差别，研究结果表明，低大肠杆菌数量组患乳腺癌的概率降低了63%[16]。病性大肠杆菌分为6类，具体见表1。表1病性大肠杆菌分类病性大肠杆菌\t"/item/%E5%A4%A7%E8%82%A0%E6%9D%86%E8%8F%8C/_blank"肠致病性大肠杆菌（EPEC）肠产毒性大肠杆菌（ETEC）\t"/item/%E5%A4%A7%E8%82%A0%E6%9D%86%E8%8F%8C/_blank"肠侵袭性大肠杆菌（EIEC）\t"/item/%E5%A4%A7%E8%82%A0%E6%9D%86%E8%8F%8C/_blank"肠出血性大肠杆菌（EHEC）肠黏附性大肠杆菌（EAEC）弥散粘附性大肠杆菌(DAEC)表2大肠杆菌的主要基因型基因型具体指标与基因重组相关的基因型RECA、RECB、RECC与甲基化相关的基因型DAM、DCM、MCRa、mcrb和c、mrr、hsdm与点突变相关的基因型MutS、MUTT、DUT、ung、uvrb与核酸内切酶相关的基因型Hsdr、hsds、endA与终止密码子相关的基因型Supe、supf与抗药性相关的基因型Gyra、rpsl、tn5与能量代谢、氨基酸代谢、维生素代谢的基因型K-12\t"/item/%E5%A4%A7%E8%82%A0%E6%9D%86%E8%8F%8C/_blank"菌株表3细菌基本形态与大小细菌类型具体指标球菌单球菌、双球菌、链球菌、四联球菌、八叠球菌、葡萄球菌、尿素小球菌、肺炎双球菌、乳酸链球菌、尿素生孢八叠球菌、金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)杆菌甲烷短杆菌、棒杆状、长杆状菌、枯草芽孢杆菌(Bacillussubtilis)、分枝状或叉状菌、梭状杆菌(Bacteriumfusiformis)、双歧杆菌、竹节状(两端平截)、炭疽芽孢杆菌(Bacillusanthracis)螺旋状甲烷短杆菌、霍乱弧菌(Vibriocholerae)、螺菌(Spirillum)、螺旋状细菌、梅毒螺旋体(TreponemapaUidum)细菌耐药性的来源主要包括以下两个方面：2.1大肠杆菌存在先天耐药性这种先天的耐药性也可以叫做固有耐药性，这种耐药性是指某些或者某类细菌天生就会抵抗某些抗生素，使其不能被抗生素起到抑制作用。这类的细菌种类也是比较多的，通过大量研究显示，比如绿脓杆菌就会在某些抗生素作用时体现出一种天然的耐药性，这种现象在自然界是普遍存在的，也是符合大自然发展规律和现状的，而大肠杆菌自然也不例外。2.2后天进化而产生的耐药性这种耐药性并不是先天性的，而是细菌在和抗生素发生反应和作用之后，才产生的一种耐药性，是由于变异而产生的一种耐药性。这种容易导致细菌产生抗药性的抗生素主要可以分为两类。第一类是链霉素，这种抗生素对于耐药性的产生影响很快，优势培养一次细菌，就可能会使其产生耐药性，并且这种耐药性的时效是永久的。第二类则是青霉素类的抗生素，这种抗生素的耐药性产生的速度没有第一种快，是逐渐产生耐药性的，并且还是呈现一种阶梯式的发展模式，同时耐药性产生之后也是十分不稳定的，并不是永久的获得耐药性，一旦药物消失，那么其耐药性也会降低甚至是消失。耐药性的产生是在一定情况下发生作用的。最为广泛的因素就是抗生素的滥用，尤其是一些广谱抗生素的滥用，使得人体中的大量细菌被抗生素所杀死，但是由于一些先天或者后天的原因，一些细菌具备耐药性并没有被抗生素杀死，并且由于其他细菌被杀死后，使得这些具备耐药性的细菌能够大量繁殖，造成的后果就是人体内的细菌群落发生改变，并且严重失调。一旦菌落失调，某种细菌数量超过允许的上限，就会使得人体产生一定的反应，造成疾病的产生。因此这也可以看做是抗生素被滥用而产生的毒副作用。另外由于各类高新医学成果的应用，以及医院中发生的各类交叉感染，也会使得细菌产生一定的耐药性。3大肠杆菌的耐药机制细菌之所以会获得耐药性，最主要的原因还是因为细菌获得了耐药基因，正是由于基因的改变，才使得其获得了一定的耐药性。如果原本不具备耐药性的细菌，一旦发生基因突变，或者由于结合、转换等原因就会获得耐药性。同时这种耐药性还会通过质粒来进行传播，使得原本不具备耐药性的细菌也同时具备了耐药性，大肠杆菌的耐药性也是由于质粒传递而来的。在1959年，日本学者通过研究，发现痢疾杆菌和大肠杆菌之间存在耐药性传递的现象。四年后的1963，Lebek通过研究证实了大肠杆菌中存在R质粒。知道1969年，由Smit亲身进行试验，证实这种质粒缺失存在传递耐药性的现象。这种R质粒是在细菌中普遍存在的，因此其传播也十分广泛，所以很多细菌之间通过质粒的传播，就会使得其他细菌也具备同样的耐药性，例如肠道中的很多细菌种类，以及流感杆菌、葡萄球菌等都存在这类现象。使宿主细菌失去对抗菌药物的敏感性主要是通过降低药物的摄取量或者是在细菌外层生产生物被膜而实现。3.1减少药物的摄入量细菌可通过各种途径阻止药物进入菌体，提高细菌的耐药程度[17]。生物被膜和细菌外膜构成药物进入菌体的一道屏障，细菌可通过增加生物被膜的生成量、改变细菌外膜的通透性减少药物的摄入量[18]。3.2细菌生成生物被膜细菌生物被膜是指细菌粘附于固体或有机腔道表面，形成微菌落，并粉笔细胞外多糖蛋白复合物将自身包裹其中而形成的膜状物[19-20]。细菌间的多糖蛋白复合物形成孔道维持细菌物质代谢。细菌生物被摸生成后，往往对抗菌药物产生耐药性。生物被摸具有以下功能:①减少抗菌药物渗透。②吸附抗菌药物钝化酶，促进抗菌药物水解。③细菌生物被摸下细菌代谢低下，对抗菌药物不敏感。④生物被膜的存在阻止了机体对细菌的免疫力。大肠杆菌可通过提高与生物被膜产生相关的基因的表达量，提高生物被膜的生成量[21-22]。3.3耐药性产生机理第一种产生机理是由于细菌内在原因造成的。1940年，相关学者通过对大肠杆菌的研究，发现其会产生一种水解酶，这种水解酶的主要作用对象是青霉素，会在青霉素产生作用之前就将其水解，破坏其结构和活性，同时这种特征还能使这类大肠杆菌在不利环境中更易生存。第二种产生机理中，细菌的耐药性则是由于药物诱发而产生的。如果抗菌药，特别是抗生素被大剂量的使用，或者虽然使用剂量比较低，但是使用时间过长时，再或者由于用药的时间、方式等发生偏差，就会使得大肠杆菌产生一定的耐药性。另外如果不同药物同时使用，共同作用下，也会使得这种耐药性产生的速度更加快速，所以这种滥用药物，或者不同药物共同使用时就会使得细菌获得更多种类的耐药性。3.4大肠杆菌在耐药方面的作用大肠杆菌是医学和兽医临床常见的病原菌之一，：ο嗟毖现赝。近几年来,随着抗生素的迅速发展和广泛应用，大肠杆菌对多种药物的耐药率逐渐增高,而其耐药菌株引起的感染有增多趋势,其耐药性亦不断发生变迁。肠道大肠杆菌中许多菌株携带有可传递的耐药质粒(R质粒),它在不同菌种间耐药性的传递中起着主要作用，而抗生素可能对质粒在肠道菌群之间的传递过程中起着促进作用。所以对大肠杆菌耐药性产生的原因及机制进行研究探讨具有十分重要的意义。4减少大肠杆菌耐药性的措施针对细菌耐药性产生的原因和机制应采取以下对策:①加强对抗菌药物的研究,开发新的作用机制的抗菌药物。②针对耐药机制合理选择抗菌药物不当的抗菌药物对细菌产生筛选作用，使耐药菌株有更好的生存环境,导致耐药菌株的流行。因此应针对致病源,合理选择抗菌药物,制定个体化给药方案。③以回复突变为理论依据，循环使用抗菌药物.在选择药物方面，以回复突变为理论依据的循环使用抗菌药物的方法值得推荐。回复突变即一种抗菌药物在某一区域内应用-段时间后，一些细菌针对这类抗菌药物发生了以突变为机制的耐药,使其活性降低甚至完全失效,这时如换用另一类作用机制不同的抗菌药物,则细菌的突变对这类抗菌药物无耐药,不能传递下去,以至于逐渐消退。④加强医药市场管理，打击假药、劣药。⑤加强消毒、隔离制度,防止耐药菌的交.叉感染。⑥加强对医师和药剂师的教育。教育所有的医生和药剂师合理使用抗菌药物，提高他们对遏制细菌耐药性重要性的认识。4.1改善环境管理手段大肠杆菌的一个重要特点就是其本身在一定条件下是不会导致疾病产生的，但是如果肠道中菌落数量太大，或者是由于其他原因，都会使得原本肠道中安静的大肠杆菌发生激烈反应。所以要想减少这种耐药性，就要保持一个良好的卫生和环境，改善环境管理的各种手段，并且严格的执行。同时还应该做好相关的消毒工作，只有将环境因素中相关的不利条件摒除，才能使得大肠杆菌耐药性产生的几率大大降低。4.2对于新式药物的研究由于病情防治一定会大量的使用药物，尤其是抗生素的大量使用，必然会导致细菌产生耐药性，因此就要减少这类药物的使用。因此新式药物，尤其是疫苗的研究就显得十分重要。使用疫苗能够大大降低大肠杆菌的数量和作用程度，但是由于各个地方的大肠杆菌具备一定的特殊性，这就导致一些疫苗并不能起到理想的效果，因此必须较快这方面的研究，使得疫苗具备抑制细菌的普遍性，减少抗菌药物尤其是抗生素的使用。4.3加强维生素C补充最新研究表明，人体血液中尿酸盐含量较低的人群，其维生素C摄入量也较高。而且另一项长达20年的研究，共跟踪调查了51342名男性，得到了相同结论。另外还有研究发现，在连续一个月的时间内，每天人体摄入0.5g维生素C补充剂后，其血液中尿酸含量比对照组要低，这也同样表明了人体血液中尿酸的含量与维生素C含量关系甚大，那么减少大肠杆菌耐药性自然也可通过提高维生素C摄入量来进行预防。曾有一项研究在对比了两组有高血压患病史的家庭在不同维生素C摄入量情况下的患病率，两组的维生素C摄入量分别为205mg和70mg，有明显差别，研究结果表明，高维生素C摄入量组患乳腺癌的概率降低了79%。在另一些研究中发现，维生素C还是降低胃癌发生概率的有效措施。通过研究其防治机理，有学者发现维生素C能够防止人体胃部产生一种叫做N-亚硝基的东西，这种物质是之中致癌物质。正式通过这种形式，人体维生素C含量能够有效防止胃癌的发生，另外欧洲一些研究也证实了这一结论。当然也有一些癌症属于例外，例如结肠癌和膳食维生素C就没有关系了，虽然如此，但有研究表明，总的维生素C摄入量仍然会在一定程度上对结肠癌起到预防作用，其中说的总摄入量不知包括膳食摄入，还包括维生素C补充剂摄入的部分。在另一些研究中发现，维生素C还是降低胃癌发生概率的有效措施。通过研究其防治机理，有学者发现维生素C能够防止人体胃部产生一种叫做N-亚硝基的东西，这种物质是之中致癌物质。正式通过这种形式，人体维生素C含量能够有效防止胃癌的发生，另外欧洲一些研究也证实了这一结论。当然也有一些癌症属于例外，例如结肠癌和膳食维生素C就没有关系了，虽然如此，但有研究表明，总的维生素C摄入量仍然会在一定程度上对结肠癌起到预防作用，其中说的总摄入量不仅包括膳食摄入，还包括维生素C补充剂摄入的部分。4.4平时生活饮食在平时的生活当中，要在生活的方方面面多加注意，在饮食方面，要少量多餐，多吃水果蔬菜，尤其是控制脂肪含量，要低脂肪和低胆固醇，多补充维生素。最忌讳的是不要抽烟喝酒。除了身体因素，心理因素也是一个非常重要的因素，平时可以加强一些运动，增强身体素质。树立良好的情绪和乐观的心态对于身体维持正常的菌群有着积极的作用。4.5选择合理的抗菌药滥用抗菌药必然会使得细菌产生一定的耐药性，因此就要在抗菌药的使用上进行合理的选择和安排。一旦使用不但，就会对细菌进行有针对的筛。沟貌痪弑改鸵┬缘南妇杆偎劳，而具备耐药性的细菌则能够借此机会大量繁殖，形成一个全部细菌都具备耐药性的菌群，并通过各种方式将这种耐药性向外传播。因此必须在使用抗菌药时合理的进行选择，防止耐药细菌的产生和泛滥。4.6消除具备耐药性的质粒不同种类的细菌之间如果要进行耐药性的传播，那么质粒传播就是主要的原因之一，想要切断细菌传播耐药性的途径，就必须要使得质粒得以消除，这样才能使得正常菌群得以生存和繁殖，而不是被质粒传递耐药性后成为耐药菌。通过大量研究学者的试验研究，这种方法是可行的，并且方法也很多，例如紫外线法、药物法、高温消除法等，并且这些方法的安全性都是有保障的，同时其毒副作用也比较大，能够很大程度上消除质粒的存在，也就能够在耐药性的传播上起到很大的限制作用。4.7开发新的抗菌药物和耐药性抑制剂新的抗菌药或者是耐药性抑制剂的研究，也是抵抗或者减少大肠杆菌耐药性的重要方式之一，特别是现代医学研究手段不断提升，越来越多的新药都被开发出来，其研究的周期也在不断被缩短，因此这在一定程度上也减少了细菌耐药性。这种方式主要可以分为四个方面：（1）改造药物但同时使其仍然具备原有的抗菌性；（2）通过其他药物联合使用，弱化细菌的耐药性；（3）改变药物作用的靶位，从根本上使得细菌耐药性丧失；(4)开发膜通透性较好的抗菌药物，使得药物内流速度大于药物被外排的速度，保证菌株对该抗生素敏感性;针对主动.外排泵系统主要蛋白抑制剂;针对主动外排系统能量来源制剂;中药抑制剂。结论大肠杆菌也就是我们通常所说的大肠埃希氏菌，这是一种在平常生活中特别常见的致病菌。当下，大肠埃希氏菌耐药株大量的泛滥，都是由于抗生素的广泛的、持续的、不当的使用。这样的做法使得现在临床医学上对于大肠杆菌病的治疗变得相当棘手，严重的时候，根本无药可治。所以，当下各界学者对于大肠杆菌的治疗都相当关注，对于大肠杆菌的耐药现状和解决对策都引起了学术界的高度重视。在平时的生活当中，要在生活的方方面面多加注意，在饮食方面，要少量多餐，多吃水果蔬菜，尤其是控制脂肪含量，要低脂肪和低胆固醇，多补充维生素。最忌讳的是不要抽烟喝酒。除了身体因素，心理因素也是一个非常重要的因素，平时可以加强一些运动，增强身体素质。树立良好的情绪和乐观的心态对于身体维持正常的菌群有着积极的作用。参考文献[1]宋祥军,侯曼曼,王佩佩,祁克宗,涂健,刘红梅,薛媚,尹磊.禽致病性大肠杆菌pagP基因缺失株相关毒力基因的RNA-Seq分析[J/OL].基因组学与应用生物学，2012,36(06):17-21.[2]许琼丹,王永泽,王金华,赵筱.大肠杆菌乙醇工程菌mglB基因的敲除对混合糖发酵木糖利用效率的影响[J/OL].生物技术通报，2017,36(06):11-16.[3]范子彦,师默闻,刘珊珊,李中皓,李倩,邓惠敏,杨飞,王颖,边照阳,唐纲岭.pH敏感型荧光纳米胶束用于烟用纸张中大肠杆菌的快速检测[J/OL].烟草科技，2012,10(06):7-12.[4]王玉波,徐倩倩,郭时金,王艳萍,张颖,杨丽梅,沈志强.肠致病性大肠杆菌改变肠道上皮细胞极性的研究进展[J/OL].中国人兽共患病学报，2012,36(06):17-21.[5]笪央央,李微,史理陇,李正军.大肠杆菌利用葡萄糖和木糖合成乙醇酸、乳酸和3-羟基丁酸共聚酯[J].生物工程学报,2019,35(02):254-262.[6]吴梦郡,李思源,纪昌正,余魁,董毅,赵广宇,赵迪,吴涛,侯永清.表达Ⅰ型耐热肠毒素的重组大肠杆菌对7日龄仔猪小肠功能的影响[J].中国畜牧兽医,2019,46(02):424-432.[7]韩和祥.四川省部分规模化肉牛养殖场致犊牛腹泻大肠杆菌的血清型鉴定与耐药性分析[J].黑龙江畜牧兽医,2019，22(04):107-109.[8]朱燕,韩小韦,牛毅男,郑蓓,李学俊,徐全乐,陈鹏.核酸外切酶Ⅷ截短体的表达及其在体外DNA重组反应中的应用[J/OL].生物工程学报，2010,23(06):8-9.[9]成希飞,杨沙,陈果,赵一萍,彭娅林,周游,徐立.两种酶水解制备丝素肽的抗菌性及对人胚肾细胞的毒性分析[J/OL].食品与发酵工业，2012,36(06):17-21.[10]杜小东,罗利飞.溃疡性结肠炎患者肠道菌群和肠黏膜屏障的变化及益生菌的干预作用[J].中国微生态学杂志,2019，45(02):193-196.[11]徐庆磊,SerafinoM.A.Augustino,米思远,王雅春,黄锡霞,张勤,俞英.ITGB5和MUC13基因在产肠毒素大肠杆菌抗性和易感大白仔猪间的差异表达分析[J].中国畜牧杂志,2019,55(02):39-44.[12]熊海涛,刘扬科,张志华,董文听,谯仕彦,张江.无抗日粮中添加肠杆菌肽对仔猪生长性能和粪便微生物的影响[J].中国畜牧杂志,2019,55(02):118-121.[13]吴金勇,陈祥松,余超,陆姝欢,李翔宇,姚建铭.大肠杆菌离子束诱变结合呼吸商在线实时调控高产聚唾液酸的研究[J/OL].食品科学，2015,17(06):17-18.[14]张姣惠,胡可慧,陈珍珍,邓辉,黄小红.亚抑菌浓度氟苯尼考作用下质粒pSD11对大肠杆菌适应性的影响[J/OL].应用与环境生物学报，2012,9(06):20-21.[15]蒋晗,李佳瑶,方结红,黄光荣,朱诚.微生物学技术在食品专业综合实验教学中的应用与实践——以“猪源大肠杆菌耐药性调查研究”为例[J].农产品加工,2019，12(02):99-101.[16]薛艳蓉,靳光,梁茂文,赵瑞生,王呈,田歌,刘波.肉牛屠宰线不同工序中沙门菌和大肠杆菌污染调查及分离鉴定[J].畜牧与饲料科学,2019,40(01):19-23.[17]姚家成,夏珍珍,黄粤,皮婷,梅枫,何冬兰,程国军,刘涛,李晓华.根癌土壤杆菌SCUEC1菌株尼古丁降解代谢中agnH基因的克隆表达与纯化[J].华中农业大学学报,2019,38(02):81-87.[18]陈月月,王凯,王舒丰,姚晓慧,轩慧勇,马木尔,夏利宁.新疆伊犁地区不同动物源大肠杆菌耐药性调查[J].新疆农业科学,2018,55(08):1560-1568.[19]林树乾,李晓柳,宋敏训,赵增成,李桂明,傅剑,黄中利,杨世发,冯敏燕.五味子、百部提取物消除耐环丙沙星大肠杆菌耐药性的研究[J].山东农业科学,2016,48(08):134-136.[20]付宇,王彬,孟庆敏,赵婧,杨丽丽,包名家.牛奶中致泻性大肠杆菌的污染状况及耐药性研究[J].中国卫生检验杂志,2016,26(02):287-289.[21]王影,李欣南,韩镌竹,刘英姿,王宏军,高慎阳,周铁忠.大肠杆菌耐药性产生与传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