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《波谱解析》博士研究生课程手性化合物绝对构型NMR测定方法内容概述NMR确定构型的主要方法衍生化法的方法学基础手性醇的构型确定手性胺的构型确定手性酸的构型确定手性二醇的构型确定其他实验方法发展趋势绝对构型的重要性决定手性有机化合物:化学特性物理特性生理特性药理特性生物体手性药物绝大多数天然产物概述反应停事件镇静致畸绝多构型确定的主要方法X-射线单晶衍射法化学合成和降解关联法旋光比较法旋光光谱(ORD)法和圆二色谱(CD)法振动光谱（VCD）法NMR法概述NMR方法概况背景仪器趋向普及理论依据可溶性物质、液体样品适用范围手性仲醇、手性伯胺等，可靠性较强要求溶解、手性助剂概述NMR方法类型非衍生化法需要特殊手性镧系过渡金属有机试剂与样品一起直接加入溶剂（主要用于异构体区分，定量）衍生化法样品与绝对构型已知的一对（或一个）对映体手性衍生化试剂反应，制备衍生物（主要用于构型确定）NMR确定构型的主要方法手性辅助试剂非对映异构体NMRNMR化学位移差值衍生化法的方法学基础

SR

=

S—

R

RS

=

R—

S手性辅助试剂构型判断模型实验依据实验步骤1、待测样品与辅助试剂反应2、测定反应产物的NMR数据3、分析NMR数据，根据相关模型确定构型HXRXNMR数据分析衍生化法的方法学基础+方法类型双衍生化法一对非对映异构体制备法单衍生化法单一异构体制备修饰法变温或复合物形成衍生化法的方法学基础衍生化反应类型酯化酰胺化缩醛（酮）化磷酰化衍生化法的方法学基础手性辅助试剂及其基本要素和特点一个可反应的功能团一个极性基团或大基团，以固定特定构象一个可产生各向异性效应的基团衍生化法的方法学基础适用范围

手性仲醇、手性叔醇和手性伯胺、手性伯醇（胺）类手性二醇类或手性羧酸类

手性磺酰类衍生化法的方法学基础用于手性醇和胺类构型测定的化辅助试剂芳基和甲氧基取代的手性乙酸衍生物（AMAs）衍生化法的方法学基础其他辅助试剂衍生化法的方法学基础用于手性醇和胺类构型测定的辅助试剂芳基醇类芳基环己醇类芳基甘氨酸类其他类衍生化法的方法学基础用于手性酸类构型测定的辅助试剂衍生物的基本假设构象L1L2衍生化法的方法学基础假设构象的NMR效应衍生化法的方法学基础手性试剂：(R)和(S)α-甲氧基-α-三氟甲基苯乙酸（MTPA）或其酰氯（MTPACl）适用范围:手性仲醇等测定图谱:1HNMR，13CNMR，19FNMR手性醇的构型确定Mosher’s法Mosher’s法测定过程特别注意:(R)-酸得(R)-酯(R)-酰氯得(S)-酯酸与酰氯的构型相反手性醇的构型确定Mosher’s法的1H和13CNMR经验模型

SR，小于零，取向朝前

SR，大于零，取向朝后CF3,CO,C1H,近顺式共平面假设空间屏蔽屏蔽化学位移减小屏蔽苯环的各向异性效应

SR

=

S—

R

SR13C(H)手性醇的构型确定Mosher’s法的19FNMR经验模型排斥近似共平面非共平面

SR(19F)CF3<0，表明L1大于L2

SR(19F)CF3>0，表明L1小于L2手性醇的构型确定假设L1是比L2大的基团，NMR效应羰基对三氟甲基的各向异性效应Mosher’s法的应用范围和前提

手性仲醇为主经验规律，模型仅是为了理解和应用方便应用需符合以下三个基本前提条件

SR应该足够大，大于实验误差对于L1或L2，SR的符号必须一致对于L1和L2

，

SR的符号应该相反13C(H)13C(H)

SR手性醇的构型确定1HNMR:L1或L2上无H的情况下，不能用

SR值较小和

SR值符号分布不一致，不能用均为负Mosher’s法的应用范围和前提手性醇的构型确定多环化合物：羟羟基处于e键时,

SR值符号分布一致基处于a键时，

SR值符号分布不一致，不可靠e键a键甾体Mosher’s法的应用范围和前提手性醇的构型确定三萜e键a键Mosher’s法的应用范围和前提多环化合物：羟羟基处于e键时,

SR值符号分布一致基处于a键时，

SR值符号分布不一致，不可靠手性醇的构型确定-芳基、呋喃环等取代的仲醇共轭大基团的空间各向异性Mosher’s法的应用范围和前提手性醇的构型确定改进的Mosher’s法多数1H的

SR符号一致接近手性中心Mosher’s法的应用范围和前提手性醇的构型确定13CNMR:L1或L2上无H时可用

SR值较。蟛畲、应用少、不太可靠13C(H)13C(H)Mosher’s法的应用范围和前提手性醇的构型确定19FNMR谱：以下化合物的MTPA衍生物不能反应其构型Mosher’s法的应用范围和前提手性醇的构型确定-芳基仲醇模型Ph向前Mosher’s法的特殊模型手性醇的构型确定另一边只有氟一边只有氢1H加19F模型Mosher’s法的特殊模型手性醇的构型确定Mosher’s法的特殊模型1H加19F模型手性醇的构型确定Mosher’s法的构象分析(R)-MTPA酯的主要构象早期模型假设CF3,CO,C1H近顺式共平面假设手性醇的构型确定(R)-MTPA酯理论计算的主要构象sp1sp2sp3ap1ap2ap3共平面：共平面：Ph－OMePh－COPh－CF3Ph－OMePh－COPh－CF3CF3－C—C＝Osynanti稳定性:ap1>sp1>sp2

手性醇的构型确定MTPA酯主要构象的NMR效应分析及模型

SRL1

<0

SRL2>0手性醇的构型确定Mosher’s假设与修正构象的NMR效应比较屏蔽效应去屏蔽效应手性醇的构型确定其他比较常用的衍生化试剂和模型HC=OOMe手性醇的构型确定MPA酯的假设构象及模型

RS屏蔽屏蔽手性醇的构型确定Trost法？MPA酯的构象分析早期模型中假设CH3O,CO,C1H近顺式共平面手性醇的构型确定(R)-MPA酯理论计算的主要构象最稳定构象CH3O－C—C＝Osynanti手性醇的构型确定MPA酯主要构象的NMR效应分析及模型(R)-MPA屏蔽效应弱强(S)-MPA屏蔽效应弱强

RS手性醇的构型确定MTPA和MPA的比较MPTA酯早期应用多构象复杂，Mosher’s假设构象与理论构象有差距，异常现象多，可靠性低MPA酯早期应用少构象简单，假设构象与理论构象一致，异常现象少，可靠性高手性醇的构型确定MPA:

RS

MTPA:

SRMTPA和MPA的比较手性醇的构型确定溶剂和温度对MPA酯

RS的影响溶剂改变影响很小温度改变影响显著手性醇的构型确定温度对MPA酯

RS的影响手性醇的构型确定温度对MPA酯

RS的影响手性醇的构型确定MPA衍生物手性醇的构型确定O-取代扁桃酸(MA)衍生物MPA衍生物

RS手性醇的构型确定

RSO-取代扁桃酸(MA)衍生物MPA衍生物手性醇的构型确定芳环取代MA衍生物

RSMPA衍生物手性醇的构型确定芳基甲氧基乙酸类(AMAAs)衍生化试剂(R)-1-NMA(R)-2-NMA(R)-9-AMA(R)-2-ATMA手性醇的构型确定(R)-1-NMA(R)-2-NMA最稳定构象芳基甲氧基乙酸(AMAAs)酯的构象手性醇的构型确定(9R)-AMA芳基甲氧基乙酸(AMAAs)酯的构象手性醇的构型确定(9R)-AMA酯衍生物的主要构象最稳定构象手性醇的构型确定(R)-AMAs屏蔽屏蔽(S)-AMAs屏蔽屏蔽AMA’s酯主要构象的NMR效应分析及模型

RS手性醇的构型确定AMA’s应用手性醇的构型确定(S)-9-AMA酯AMA’s应用(R)-9-AMA酯手性醇的构型确定9-AMAMPA9-AMA与MPA的比较手性醇的构型确定2-ATMA应用手性醇的构型确定2-NMA应用手性醇的构型确定AMAAs对链状化合物NMR影响程度比较

RS:9-AMA>1-NMA>2-NMA>MPA>MTPA(

SR)手性醇的构型确定AMAAs对链状化合物NMR影响程度比较手性醇的构型确定MTPA1-NMA2-NMA9-AMAMTPA1-NMA2-NMA9-AMA

RS:9-AMA>1-NMA>2-NMA>MTPA(

SR)AMAAs对链状化合物NMR影响程度比较手性醇的构型确定9-AMA1-NMA2-NMA2-ATMAMTPA9-AMA1-NMA2-NMA2-ATMAMTPAAMAAs对环状化合物NMR影响程度比较

RS:9-AMA>1-NMA>2-ATMA~2-NMA>MTPA(

SR)手性醇的构型确定2-苯基丁酸(2-PBA)衍生化模型Hemchen’s法

RS手性醇的构型确定3-苯基丁酸(3-PBA)衍生化模型屏蔽屏蔽

RS手性醇的构型确定2-甲氧基-2-(1-萘基)-丙酸(M

NP)衍生化模型屏蔽屏蔽手性醇的构型确定其他萘基丙酸衍生化试剂及模型

RS手性醇的构型确定H

NP>M

NP>H

NP>M

NP

RS不同萘基丙酸衍生化试剂比较手性醇的构型确定轴手性衍生化试剂MNCBMBNC假设构象手性醇的构型确定轴手性衍生化酯的假设构象及模型Ha:

SR

<0Hb:

SR

>0屏蔽屏蔽手性醇的构型确定1,5-二氟-2,4-二硝基苯(FDNB)和苯乙胺衍生化试剂两步反应手性醇的构型确定屏蔽屏蔽FDNB醚衍生物的构象和模型

RS手性醇的构型确定FDNB醚衍生物模型验证应用手性醇的构型确定四苯甲酰葡萄糖基溴衍生化试剂及其模型

＝

D－L

手性醇的构型确定模型验证应用手性醇的构型确定苷化碳原子上质子化学位移差与构型的关系手性醇的构型确定岩藻呋喃糖衍生化试剂及其模型吡啶中:

p＝

L－D屏蔽屏蔽

p＝

D－L手性醇的构型确定

p＝

L－D模型验证应用手性醇的构型确定

p＝

L－D苷化碳原子上质子化学位移差与构型的关系手性醇的构型确定MTPA酯

-手性一级(伯)醇构型确定手性醇的构型确定9-AMA用于

-手性伯醇构型确定

位手性手性醇的构型确定最稳定构象9-AMA用于

-手性伯醇构型确定手性醇的构型确定屏蔽屏蔽AMA酯主要构象的NMR效应分析及模型手性醇的构型确定模型验证应用手性醇的构型确定无环-甲基叔醇构型确定2-NMA酯的假设构象和经验模型R手性醇的构型确定

-手性伯胺构型确定Mosher’s法:MTPA酰胺的假设构象和模型手性胺的构型确定-手性伯胺MTPA酰胺的构象分析手性胺的构型确定-手性伯胺MTPA酰胺主要优势构象sp1ap1ap3能量最低构象手性胺的构型确定MTPA酰胺计算优势构象的NMR效应及模型SR手性胺的构型确定模型验证应用手性胺的构型确定MPA酰胺的构象分析手性胺的构型确定-手性伯胺MPA酰胺理论计算优势构象ap-ZC

sp-ZC

能量最低构象手性胺的构型确定MPA酰胺优势构象的NMR效应与模型SR与手性仲醇相反

RS手性胺的构型确定模型验证应用及与MTPA比较括号内:MTPA酰胺括号外:MPA酰胺手性胺的构型确定

RSCS2>

RSCDCl3>

RS(CD3)2CO低极性溶剂可增加

RS溶剂对

RS的影响手性胺的构型确定Boc苯基甘氨酸(BPG)及其衍生物的构象分析手性胺的构型确定BPG的计算优势构象spL1L2apL1L2能量最低构象手性胺的构型确定BPC优势构象的NMR效应及模型RS

RS手性胺的构型确定BPC与MTPA和MPA的应用比较BPC/MTPA/(MPA)手性胺的构型确定1-氟-2,4-二硝基苯基-5-苯乙胺(FDPEA)

SR手性胺的构型确定

-芳氧基取代的丙酸衍生物RS假设构象及其NMR效应和模型手性胺的构型确定手性羧酸构型确定的衍生化试剂芳基醇类手性羧酸的构型确定芳基环己醇类芳基甘氨酸类其他类手性羧酸的构型确定计算构象及其NMR效应和模型RS2-(9-蒽基)-2-羟基乙酸乙酯(9-AHA)

-手性羧酸模型验证应用手性羧酸的构型确定芳基环己醇酯手性羧酸的构型确定计算构象及其NMR效应和模型

-手性羧酸

RS

=

(1R,2S)-

(1S,2R)PGDA和PGME的模型理论计算经验模型SS手性羧酸的构型确定

-手性羧酸模型验证及应用手性羧酸的构型确定

-手性羧酸的构型确定手性羧酸的构型确定

RS模型验证及应用手性羧酸的构型确定1,1-双萘-8,8-二醇(BNDO)手性羧酸的构型确定

-手性羧酸模型验证及应用1H:

13C

手性羧酸的构型确定复杂结构MTPA不适用多元醇的构型确定反式邻二醇MPA或AMAA双酯化模型手性二醇的构型确定(R)-MPA酯(S)-MPA酯优势构象NMR效应顺式邻二醇MPA或AMAA双酯化模型手性二醇的构型确定(R)-MPA酯(S)-MPA酯优势构象NMR效应1,2-二醇1,3-二醇1,4-二醇模型验证及应用MPA9-AMA手性二醇的构型确定模型验证及应用MPA9-AMA手性二醇的构型确定单衍生化法模型大小大大大小小小直接法

AR

=

Alcohol-

R-ester

AS

=

Alcohol-

S-ester其他实验方法模型验证及应用L1L2L1L2大小

AR

=

Alcohol-

R-ester大小

AS

=

Alcohol-

S-ester其他实验方法大小

AR

=

Alcohol-

R-ester大小

AS

=

Alcohol-

S-ester模型验证及应用其他实验方法单衍生化直接法图例其他实验方法单衍生化变温法ap和spL2平均化ap和spL1平均化高温低温其他实验方法MPA单衍生化变温法的构象和模型

T1,T2=

T1-

T2,

T1>T2其他实验方法单衍生化变温法验证应用

T1,T2>0

T1,T2<0

T1,T2<0

T1,T2>0其他实验方法MPA酯的变温法图例

T1,T2>0

T1,T2<0其他实验方法MPA单衍生化-钡盐复合法MeCN-d3Ba(ClO4)2

Ba=

(MPA酯)-

(MPA酯+Ba)(R)-MPA酯其他实验方法MPA单衍生酯化-钡盐复合法模型

Ba=

(MPA酯)-

(MPA酯+Ba)其他实验方法加入钡盐前(a)后(b)图谱的变化

Ba=

(MPA酯)-

(MPA酯+Ba)其他实验方法模型验证及应用

Ba=

(MPA酯)-

(MPA酯+Ba)(R)-MPA酯(S)-MPA酯其他实验方法

Ba=

(MPA酯)-

(MPA酯+Ba)(R)-MPA酯(S)-MPA酯模型验证及应用其他实验方法

Ba=

(MPA酯)-

(MPA酯+Ba)(R)-MPA酯(S)-MPA酯异常模型验证及应用其他实验方法MPA单衍生化-钡盐复合法：

-手性伯胺构型确定最稳定构象为其他实验方法MPA单衍生酰胺化-钡盐复合法模型

Ba=

(MPA酰胺+Ba)-

(MPA酰胺)其他实验方法模型验证及应用(R)-MPA酰胺(S)-MPA酰胺<0>0>0<0

Ba=

(MPA酰胺+Ba)-

(MPA酰胺)其他实验方法模型验证及应用(R)-MPA酰胺(S)-MPA酰胺<0>0>0<0

Ba=

(MPA酰胺+Ba)-

(MPA酰胺)其他实验方法HPLC-NMR联用对映体混合物区分和定量快速微量化:<<1mg,10-15g辅助试剂发展趋势HPLC-NMR联用与非等量的辅助试剂同时反应快速微量化:<<1mg,10-15g辅助试剂发展趋势树脂键合辅助试剂(混合和振摇法)发展趋势谢谢。〔┦垦芯可纬