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19541956195920002021盐酸左氧氟沙星生产工艺汪忠华精选ppt目录概述合成路线评价工艺改进研究精选ppt1概述左氧氟沙星〔Levofloxacin〕(S)-1精选ppt[化学名](S)-(-)9-氟-2,3-二氢-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)7-氧代-7H吡啶并-[1,2,3-de]-[1,4]苯并嗪-6-羧酸

(S)-(-)-9-Fluoro-3-methyl-10-(4-methyl-1-piperazinyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de]-1,4-benzoxazine-6-carboxylicacid[分子式]C18H20FN3O4

[CAS号]100986-85-4[研制和开发单位]由日本第一制药株式会社于1985年开发上市的广谱合成抗菌药[用途类别]

用于治疗细菌引起的多种感染精选ppt作用机理：通过抑制细菌DNA旋转〔细菌拓扑异构酶II〕的活性，阻碍细菌DNA的复制而到达抗菌作用具有广谱抗菌作用，抗菌作用强，对多数肠杆菌科细菌，如大肠埃希菌、克雷伯菌属、变形杆菌属、沙门菌属、志贺菌属和流感嗜血杆菌、嗜肺军团菌、淋病奈瑟菌等革兰阴性菌有较强的抗菌活性。对金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、化脓性链球菌等革兰阳性菌和肺炎支原体、肺炎衣原体也有抗菌作用，但对厌氧菌和肠球菌的作用较差。精选ppt左氧氟沙星的研发历程：1982年，由德国Hoechst公司和日本第一制药株式会社共同开发。1985年，德国首次上市。1993年，进入我国临床，商品名“泰利必妥〞。1994年，日本第一制药株式会社推出左氧氟沙星。1995年，通过FDA批准，在美国上市。1997年，我国成功研制其原料药。氧氟沙星：左氧氟沙星：精选ppt抗菌谱广、抗菌活性强、给药方便；临床适应症较广，可治疗五官科疾。部芍瘟瓢苑谓岷嗽谀诘纳缜腥拘约膊。挥氤Ｓ每咕┪藿徊婺鸵┬，价格比疗效相当的抗生素低。左氧氟沙星的优势：精选ppt自1999年，左氧氟沙星成为畅销药占领国内医院市场。至2003年，成为抗感染药物排行榜首位，年增长率70-80％。虽然左氧氟沙星上市近20年，且面临多只第四代喹诺酮类新药〔如加替沙星、莫西沙星、吉米沙星〕的挑战，但迄今为止仍屹立于国际市场不倒。左氧氟沙星制剂均已占喹诺酮类药物临床用药量的“半壁江山〞。左氧氟沙星的市场状况：精选ppt2.1拆分法2.2不对称复原法2.3手性池法2

合成路线评价精选ppt2.1拆分法2.1.1氧氟沙星拆分氧氟沙星左氧氟沙星1(S)-1精选ppt2.1.2中间体拆分〔1〕23456(S)-6精选ppt(S)-6(S)-178精选ppt2.1.3中间体拆分〔2〕239(S)-6(S)-9(S)-10精选ppt2.2不对称复原法3411121314(S)-6(S)-1RouteI精选ppt(S)-14(S)-15(S)-16(R)-16(R)-17(S)-6RouteII精选ppt2.3手性池法2.3.1(S)-2-氨基丙醇1819202122Route

I精选ppt2223242526(S)-1精选pptRoute

II19272325精选ppt2.3.2(R)-1,2-丙二醇2(S)-628293031(S)-1精选ppt3工艺改进研究精选ppt逆合成分析：AAABDABDBBCCCCAB环构建策略B+A环构建策略精选ppt193227232526(S)-1(S)-1.HCl精选pptStep1192732于三颈瓶中投入甲苯250mL、3-二甲胺基丙烯酸乙酯32〔50g,0.35mol〕、三乙胺〔40g,0.40mol〕，在室温下，滴加新制备的2,3,4,5-四氟苯乙酰氯19〔75g,0.354mol〕与甲苯80mL的混合液。滴加完毕，继续搅拌10分钟，再升温至90－95℃反响2小时。反响完毕，降温至30℃，得到27的甲苯溶液，备用。精选pptStep22723于上述27的甲苯溶液中，参加(S)-氨基丙醇〔26.5g,0.353mol〕，于80-85℃下反响2小时后降温至30℃，缓慢参加浓盐酸调节pH至6，分层，有机层水洗，无水硫酸钠枯燥，旋除溶剂得23的粗品，备用。精选pptStep32325反响瓶中参加DMF170mL、KF27g，加热回流。在2小时内滴加23的DMF溶液60mL。滴加完毕，继续回流2小时。反响结束，减压回收DMF。剩余物中参加水120mL，搅拌15分钟。过滤得类白色粉末即为产物25，以酰氯19计算，收率82-83%。精选ppt反响机理：芳环亲核取代反响常用的碱有：碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、金属钠、氟化钾、氢化钠、DBU等。精选pptStep4在搅拌条件下，三口烧瓶中依次参加左氧氟环和酯25〔50g,0.162mol〕、冰乙酸150g、硫酸〔10g,0.1mol〕、水120mL，加热回流4小时。反响结束，冷却至室温，过滤、滤饼用水洗涤，再用甲醇80mL洗涤至类白色，于90-110℃烘干，得白色结晶粉末即为左氧氟酸26，收率96％。2526精选ppt反响机理：酸性水解。假设碱性条件下会发生芳环亲核取代反响，从而得到脱氟的副产物。精选pptStep526(S)-1依次将左氧氟酸26〔20g,0.071mol〕、DMSO50mL、三乙胺〔7.2g,0.07mol〕、N-甲基哌嗪〔10g,0.100mol〕投入三颈瓶中，升温至80℃反响5小时。反响结束，减压回收溶剂，冷却至室温，参加氯仿150mL溶解剩余物，再加水80mL，并调节pH至中性。静止分层，水相用氯仿萃取三次，合并有机相，枯燥、浓缩，剩余物经活性碳脱色、用95％乙醇重结晶2遍，得淡黄色结晶粉末即为左氧氟沙星(S)-1，收率85-88%。精选pptStep6依次将左氧氟沙星(S)-1〔18g，0.05mol〕、乙醇150mL和水10mL投入三颈瓶中，加盐酸调节pH至2-3。混合物加热至80℃反响20分钟，活性碳脱色、热过滤、冷却析晶，过滤得盐酸左氧氟沙星，收率90％。(S)-1(S)-1.HCl精选ppt谢谢大家！

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