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二甲双胍何以傲视群雄？海南医学院附属医院内分泌科王新newman@163.com昨天···今天···明天全球范围内曾经用约400多种草药或植物源性物质来治疗糖尿病TheJournaloftheRoyalCollegeofPhysiciansofEdinfurgh,35,258-260TheVegetableSystem,ortheInternalStructureandtheLifeofPlants(vol.XX1,published1772)4山羊豆（galega

officinalis）山羊豆（galega

officinalis）山羊豆是一种夏季开花的多年生草本植物。山羊豆有引起哮喘、肺水肿、胸腔积液、低血压、麻痹甚至死亡。在美国，山羊豆被当作为一种毒草而铲除。二甲双胍的发展史在欧洲，山羊豆从中世纪起就被用于治疗糖尿病所致的多尿。1922年Werner和Bell首次合成了二甲双胍。1957年，二甲双胍应用于临床。1995年，美国FDA批准二甲双胍用于治疗糖尿病。Fromdarknesstolight磺酰脲类的“意外低血糖事件”二战时期，MarcelJanbon在临床使用磺胺类药物2254RP时，发现患者出现“意外的低血糖事件”。双胍类药物的“降糖副作用”同时，一种具有双胍结构的抗疟疾药物，而其衍生物——二甲双胍也在南非有效地用于治疗流感。1918年发现，双胍类可以影响血糖但不会引起严重的毒副作用寻觅降糖药：偶然性和必然性(1942)Accedents

hypoglycemiquesgravesparunsulfamidothiodiazol(leVK57ou2254RP).MontpellierMedical,441,21-22(1950)N1-3:4-dichlorophenyl-N5-isopropyldiguanide,aderivativeofproguanilhighlyactiveinavianmalaria.BritishJournalofPharmacologyandChemotherapy,5,438-4449JeanSterneAron

实验室寄给内科医师的第一份促销信二甲双胍的历史二甲双胍（格华止）的成功要归功50年前巴黎Aron实验室的工作人员“所有类型糖尿病有效”“长期使用无副作用”“非常安全”“无血管损伤的危险11

二甲双胍：三起三落1950196019701980199020002010医生支持率50年期临床首次使用1957糖尿病预防计划（DPP）2002二甲双胍在美国批准上市1995乳酸性酸中毒美国停用苯乙双胍1978美国“UGDP”关于苯乙双胍的研究结果

1968糖尿病指南：二甲双胍为一线药2000UKPDS：二甲双胍治疗后死亡率/致残率1998廉颇老矣，尚能饭否?二甲双胍是2型糖尿病治疗的基石降糖药物二甲双胍磺脲类：格列本脲、格列吡嗪、格列齐特、格列美脲胰岛素：动物胰岛素、人胰岛素、胰岛素类似物吡格列酮DPP-4抑制剂：西格列汀、沙格列汀GLP-1激动剂：艾塞那肽、利拉鲁肽格列奈类：瑞格列奈α糖苷酶抑制剂：阿卡波糖胆汁酸螯合剂：考来维纶多巴胺2激动剂：溴隐亭胰淀素类似物：普兰林肽SGLT2抑制剂：canagliflozin、dapagliflozin

众多降糖药物，如何选择？（合）二甲双胍片0.5g*20片29.20（国）二甲双胍片0.25g*48片9.00（进）格列美脲片2mg*15片77.90（国）格列美脲片2mg*20片32.40格列齐特缓释片30mg*30片23.50（国）格列吡嗪缓释片5mg*24片21.28吡格列酮片30mg*7片35.65盐酸吡格列酮片15mg*14片35.19磷酸西格列汀片0.1g*14片135.8（进）阿卡波糖片50mg*30片74.20（国）阿卡波糖胶囊50mg*30粒54.30（进）瑞格列奈片2mg*30片87.70（国）瑞格列奈片0.5mg*30片24.60（合）那格列奈片120mg*12片36.10效果安全性价格二甲双胍金标准效果糖尿病的预防降糖效果对心血管的保护作用对血压的影响对体重的影响对血脂的作用对肾脏的影响对肿瘤的影响对全因死亡率的影响对于IGT（A）、IFG（E）或A1C在5.7～6.4%之间（E），特别是那些BMI＞35kg/m2，年龄<60岁和有GDM病史的妇女（A），可以考虑使用二甲双胍治疗预防2型糖尿病。ADA2013：预防和延缓糖尿病DPP:Reductionintheincidenceoftype2diabeteswithlifestyleinterventionormetformin.

NEnglJMed.2002February7;346(6):393–403.预防糖尿病试验大庆研究：生活方式减少新发糖尿病51%DPP：二甲双胍减少新发糖尿病31%STOP-NIDDM：阿卡波糖减少新发糖尿病25%DREAM：罗格列酮减少新发糖尿病60%ACTNOW：吡格列酮减少新发糖尿病72%XENDOS：奥力司他减少新发糖尿病37%NN8022：利拉鲁肽减少糖尿病前期84%Lancet.2008May24;371(9626):1783-9.

二甲双胍2000mg/天疗效最显著

*P=0.054；P<0.01;***P<0.001GarberAJ.AmJMed1997;102:491-7血糖UKPDS34研究：超重亚组研究4209(82%)17042505非超重组氯磺丙脲n=265胰岛素n=409传统治疗n=411二甲双胍强化治疗n=342体重指数25-3046%体重指数>3054%其它强化治疗n=951格列本脲n=409UKProspectiveDiabetesStudy(UKPDS)Group.Lancet.Lancet1998;352:854-65.UKPDS34:二甲双胍和终点事件糖尿病相关终点事件 32% 0.0023 7% NS糖尿病相关死亡 42% 0.017 20% NS全因死亡 36% 0.011 8% NS心肌梗死 39% 0.01 21% NS中风 41% NS 14% NS微血管病变 29% NS 16% NS二甲双胍磺脲类/胰岛素危险变化p值危险变化p值UKProspectiveDiabetesStudy(UKPDS)Group.Lancet.Lancet1998;352:854-65.UKPDS34:

二甲双胍显著降低糖尿病相关终点事件的风险UKProspectiveDiabetesStudy(UKPDS)Group.Lancet.Lancet1998;352:854-65.

终点事件患者百分比传统治疗(C)时间（年）其它强化治疗(I)二甲双胍(M)020406003691216Mvs.C：p=0.0023Mvs.I：p=0.0034二甲双胍对血脂的影响(1995)Efficacyofmetformininpatientswithnon-insulin-dependentdiabetesmellitus.Themulticentermetforminstudygroup.TheNewEnglandJournalofMedicine,

353,541-549二甲双胍对体重的影响荟萃分析中二甲双胍与安慰剂或磺脲类相比对体重和体重指数的影响(2005)Metformin

monotherapyfortype2diabetesmellitus.CochraneDatabaseofSystematicReviews,CD002966对肾功能的影响：二甲双胍VS磺脲类METHODS:Weidentified13?238veteranswhoinitiatedsulfonylureaormetformintreatment(2000-2007)withabaselineeGFR>60?mL/minute.RESULTS:Comparedtosulfonylureause,metforminusewasassociatedwithalowerriskforrenalfunctiondeclineordeath[adjustedhazardratio(aHR)0.82,95%confidenceinterval0.70,0.97].CONCLUSION:Metformininitiationwasassociatedwithalowerriskofkidneyfunctiondeclineordeathcomparedtosulfonylureas.PharmacoepidemiolDrugSaf.2013Apr17.doi:10.1002/pds.3432.二甲双胍对肿瘤的影响二甲双胍可减少哪些肿瘤的发生？PLoSOne.2012;7(3):e33411.

中国SPREAD-DIMCAD研究在2型糖尿病伴冠心病患者中，二甲双胍和格列吡嗪对心血管结局的影响方法：多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床试验DiabetesCare.2012Dec10.[Epubaheadofprint]与格列吡嗪相比，二甲双胍复合心血管事件风险比为0.54。与格列吡嗪相比，用二甲双胍治疗可明显减少主要心血管事件。REACH:二甲双胍组较非双胍组2年死亡率下降24%RousselR.etal.ArchInternMed.2010Nov22;170(21):1892-93535REACH注册研究:年龄、心衰、肾。慷甲双胍的安全性乳酸酸中毒心衰肾功异常

Pooleddatafrom194studiesshowednocasesoflacticacidosisinover35,000patientyearsofmetforminuse

Conclusion:Thereisnoevidencetodatethatmetformintherapyisassociatedwithanincreasedriskoflacticacidosisorwithincreasedlevelsoflactatecomparedwithotherantihyperglycemictreatmentsifthedrugsareprescribedunderstudyconditions,takingintoaccountcontraindications

RiskofFatalandNonfatalLacticAcidosisWithMetforminUseinType2DiabetesMellitusArchIntMed2003;163:2595-2602“无证据证明二甲双胍与提高乳酸酸中毒的风险相关”二甲双胍增加乳酸酸中毒？BMJ.2007September8;335(7618):508–512.2012EASD/ADA：

Metformin,previouslycontraindicatedinheartfailure,cannowbeusediftheventriculardysfunctionisnotsevere,ifpatient’scardiovascularstatusisstable.在心衰患者中应用是否安全？Nephron

Clin

Pract2011;118:c380–c383

Theevidencesupportsthesafeuseofappropriatedosesofmetformininpatientswithchronicstablerenalimpairment,andhighlightstheimportantpossiblegreaterrisksofthealternatives,mostnotablyseverehypoglycaemiainpatientstakingsulphonylureasand/orinsulinandfluidretentioninpatientstakingathiazolidinedione.在肾损害的患者中应用是否安全？DiabetesCare.2011June;34(6):1431–1437.肾脏疾病或心力衰竭（休克）、急性心梗或败血症等引起的肾功能障碍（血清肌酐水平男性≥1.5mg/dl（133mmol/L），女性≥1.4mg/dl（mmol/L）或肌酐清除异常。需要药物治疗的充血性心衰，和其他严重心、肺疾患。严重感染或外伤，外科大手术，临床有低血压或缺氧等对二甲双胍过敏。急性或慢性代谢性中毒，包括有无昏迷的糖尿病酮症酸中毒，或糖尿病酮症酸中毒需要胰岛素治疗。酗酒者接受血管内注射碘化造影剂者，需要暂时停用维生素B12

、叶酸缺乏未纠正者。禁忌症42说明书或许应该修改了2005年WHO基本目录：糖尿病用药

胰岛素

二甲双胍格列本脲最有效、安全和符合成本效益的药物二甲双胍：起始首选贯穿始终2型糖尿病药物治疗的首选药物应是二甲双胍如果没有二甲双胍的禁忌症，该药物应该一直保留在糖尿病的治疗方案中——2010年中国2型糖尿病防治指南中国2型糖尿病防治指南2010kok电子竞技中华医学会糖尿病学分会452010年中国2型糖尿病防治指南45Letustogether

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