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1、主讲：宇光海主讲：宇光海带着这些？我们开始来学习：生物制药工艺学教学内容1生化制药与微生物制药工艺；2生物技术药物与生物制品制造工艺；3相关生物医药产品生产工艺。 课程含三大部分内容：（1）基础篇：生物制药工艺技术基。唬2）技术篇：生物分离工程技术；（3）品种篇：重要生物药物制造工艺。 生物制药工艺学教学目标 （1）学习生物制药工艺原理；工艺过程与条件控制；生物药物提取与纯化的方法。 （2）各类生物药物的来源、结构、性质与临床用途。 （3）掌握重要的生化药物制造工艺、微生物药物制造工艺和生物制品制造工艺。 教学大纲教学内容学时周次第一章生物药物概述21第二章 生物制药工艺技术基础 41-2第

2、三章 生物材料的预处理和液固分离 22第四章 萃取法分离原理 33第五章 固相析出分离法 23-4第六章 吸附分离法 24第七章 凝胶层析34-5第八章 离子交换法 35-6第九章 亲和层析 26第十章 生化药物制造工艺36-7第十一章 微生物药物制造工艺 27第十二章 生物制品制造工艺28总 计308考试与考察成绩评定办法课程成绩（100%）考试成绩（80%）+平时成绩（20%）平时成绩=实验成绩+课堂出勤考核课堂出勤考核：以百分制，5次点名，每旷课一次减20分，旷课3次以上，无出勤成绩题目类型、考核方法基本题型：课程在试卷中采用的基本题型有名词解释、填空、判断、问答题、选择题、计算题、综合

3、分析题等。考试方式为笔试。生物制药工艺学参考书吴梧桐：中国药科大学生物制药工艺学第二kok电子竞技实用生物制药学现代生化药学天津大学，孙彦教授的生物分离工程分离单元操作介绍详。嘀啬Ｐ偷墓こ碳扑阈茏诠：沈阳药科大学，微生物药物研究生物技术制药，高等教育出kok电子竞技社， 1999 褚志义：上海医科大学，教授，生物合成药物生物合成药物学，化学工业出kok电子竞技社， 2000.4马清钧：军事医学科学院生物工程研究所生物技术药物，中国医药科技出kok电子竞技社 “人重组白细胞介素-2 ”,1994 年6月获得国家一类新药证书和试生产文号.曾获得全国科技大会重大成果奖及国家科技进步一等奖，并多次获得军队科技进步二等奖和三等奖。5陈代杰：上海医

4、药工业研究院研究员微生物药物学，华东理工大学出kok电子竞技社6王军志：中国药品生物制品检定所副所长 生物技术药物研究开发和质量控制，科学出kok电子竞技社，2002年杂志1 中国抗生素杂志2 药物生物技术3 生物工程学报4 中国生化药物杂志5 中国医药工业杂志 第一章 生物药物概论 Introduction of Biopharmaceutics第一节药物的定义 药品的定义？ 第一章 生物药物概论 Introduction of Biopharmaceutics1药物 Medicine(remedy) 用于预防、治疗或诊断疾病或调节机体生理功能、促进机用于预防、治疗或诊断疾病或调节机体生理功能、促进机体康复保健的物

5、质，有体康复保健的物质，有4 4大类：预防药、治疗药、诊断药和康大类：预防药、治疗药、诊断药和康复保健药。复保健药。2药品 Drug 直接用于临床的药物产品，是特殊商品。直接用于临床的药物产品，是特殊商品。 药品应规定有适应症、用法与用量和疗程，说明药品应规定有适应症、用法与用量和疗程，说明 毒副反应，还要有使用有效期，过期药品不准使用。毒副反应，还要有使用有效期，过期药品不准使用。 药物的分类？ 三大药源？3中国的三大药源：中国药典中国药典2005年kok电子竞技分一部、二部和三部。年kok电子竞技分一部、二部和三部。药典一部收载药材及饮片、植物油脂和提取药典一部收载药材及饮片、植物油脂和提取物、成方制剂和单味制剂

6、等；物、成方制剂和单味制剂等；药典二部收载化学药品、抗生素、生化药品、药典二部收载化学药品、抗生素、生化药品、放射性药品以及药用辅料等；放射性药品以及药用辅料等；药典三部收载生物制品，首次将中国生物药典三部收载生物制品，首次将中国生物制品规程并入药典。制品规程并入药典。化学药化学药中药中药生物药生物药生化药物生化药物微生物药物微生物药物生物制品生物制品药物分类与三大药源 生物药物 Biopharmaceutics Biopharmaceutics 是以生物体、生物组织或其成份为原料（包括组织、细胞、细胞器、细胞成分、代谢、排泄物）综合应用生物学、物理化学与现代药学的原理与方法加工制成的药物。

7、生物是奥妙的水蛭（俗称蚂蝗） 水蛭素：抗凝血 苍蝇 抗菌肽1.重组重组DNA药物药物2.基因基因药物药物生物技术药物生物技术药物3.天然生物药物天然生物药物生化生化药物药物微生物微生物药物药物海洋海洋药物药物4.合成半合成半合成生物合成生物药物药物人生长素人生长素人胰岛素人胰岛素干扰素干扰素表皮生长因子表皮生长因子抗癌药物抗癌药物“今又生今又生” (重组人重组人p53腺病毒腺病毒注射液注射液 ,深圳赛百诺深圳赛百诺基因技术有限公司基因技术有限公司 )肝素肝素尿激酶尿激酶香菇多糖香菇多糖维生素维生素氨基酸氨基酸抗生素抗生素氨基酸氨基酸半合抗半合抗第一节 生物药物的研究范围一、生物药物的发展简史1

8、. 1. 传统生物制药技术阶段（Traditional biopharmaceuticsTraditional biopharmaceutics）指从生物材料粗加工制成粗制剂阶段。（1）公元4世纪葛洪肘后良方 海藻治瘿。2）公元631682，孙思邈 羊肝治“雀目”（3）神农，用蟾酥治疗创伤2. 2. 近代生物制药发展阶段近代生物制药发展阶段 （Recent BiopharmaceuticsRecent Biopharmaceutics）（1 1）脏器制药与微生物制药时期 20世纪20年代：胰岛素、甲状腺素、EFA（essential fatty acids ）、Vit C 20世纪40年代：

9、青霉素 20世纪50年代：皮质激素、垂体激素 20世纪60年代：酶制剂、维生素（2 2）生化制药工业时代 60年代后，生物分离工程技术 与设备广泛应用。生化产品达 600多种。生物分离工程技术是这一阶段的技术基。3. 3. 现代生物制药阶段（Modern BiopharmaceuticsModern Biopharmaceutics）现代生物制药阶段: :特点是以基因工程为主导，包括细胞工程、发酵工程、酶工程和组织工程为技术基础。1982.10重组Ins（人胰岛素）上市，迄今已有166多种生物技术药物投放市。369种进入三期临床，760多种进入I-II期，2600多种处于临床前研究。第二节

10、生物药物的性质与类别（一）药理学(pharmacology)特性： 1、活性强: 体内存在的天然活性物质。 2、治疗针对性强,基于生理生化机制。 3、毒副作用一般较少，营养价值高。 4、可能具免疫原性或产生过敏反应。(二)、理化特性： 1. 含量低、杂质多、工艺复杂、收率低、技术要求高； 2. 组成结构复杂，具严格空间结构，才有生物活性。对多种物理、化学、生物学因素不稳定。 3. 活性高，有效剂量。灾破返挠行，安全性要严格要求（包括标准品的制订）。现代生物药物分四大类： （1）重组DNA药物（又称基因工程药物）（2）基因药物：以遗传物质DNA、RNA为物质基础制造的药物。（一般把采用DN

11、A重组技术或单克隆抗体技术或其他生物技术制造的蛋白质、抗体或核酸类药物统称为生物技术药物(biotech drug)，在我国又统称为生物制品。） （3）天然生物药物 （4）合成或半合成生物药物二、生物药物的类别（一）天然生物药物 1微生物药物 microbial medicine（1）抗生素（2）酶抑制剂（3）免疫抑制剂fk506酶抑制剂举例 血管紧张素转化酶抑制剂脯氨酸衍生物卡托普利2生化药物（含海洋药物）（1）氨基酸类药物（2）多肽类药物（3）蛋白质类药物（4）酶类药物（5）辅酶类药物（6）核苷酸与核酸类药物（7）多糖类药物（8）脂类药物氨基酸类药物 主要有谷氨酸、蛋氨酸、赖氨酸、天冬氨酸

12、、精氨酸、半光氨酸、苯并氨酸、苏氨酸和色氨酸。 单剂 复方：水解蛋白注射液 复方氨基酸注射液： 氨基酸与右旋糖酐或乙烯吡咯配伍而成的血浆替代品 要素膳多肽类药物 特点：具有一定构象，坚固性不如蛋白质，构象的浮动性很大，在几种构型中摆动，或在发挥某种生物功能时才出现某种构象。体内浓度低活性高举例：下丘脑激素胰泌素、胃泌素舒缓激肽抑肽酶：广谱蛋白酶抑制剂，治疗急性胰腺炎脑啡肽、内啡肽、睡眠肽 、记忆肽蛋白质药物 单纯蛋白质：人白蛋白、丙种球蛋白、胰岛素、生长素 结合蛋白类（糖蛋白、脂蛋白、色蛋白）：胃膜素、促甲状腺素、干扰素均为糖蛋白酶类药物 助消化：蛋白酶、 胰酶、凝乳酶、纤维素酶、麦芽淀粉酶

13、消炎酶类:溶菌酶、胰蛋白酶、糜蛋白酶、胰DNA酶、菠萝蛋白酶、无花果蛋白酶 心血管疾病治疗酶：弹性蛋白酶降血脂、激肽释放酶降压；尿激酶、链激酶、纤溶酶及蛇毒溶栓酶 抗肿瘤酶类：L-门冬酰胺酶用于治疗淋巴肉瘤和白血病 其它酶类：SOD用于治疗风湿性关节炎和放射病辅酶类药物 作用：在酶促反应中起着递氢、递电子或基团转移作用 NAD、NADP、FMN、FAD 、辅酶Q 酶蛋白+辅酶（辅因子）=全酶 才有活性！ 辅因子工程。ㄎ恼拢 保健、美容 核苷酸与核酸类药物 核酸类：动物肝脏提取的RNA制品对于治疗慢性肝炎有一定疗效 多聚核苷酸：干扰素诱导剂如多聚胞苷酸、多聚次黄苷酸 核苷酸核苷衍生物：抗代谢

14、药物：5-氟尿嘧啶：是胸腺嘧啶合成酶TS抑制剂 6-巯基嘌呤：渗入DNA扰乱正常复制脂类药物 磷脂类 多价不饱和脂肪酸和前列腺素 胆酸类 胆固醇多糖类药物 肝素：很强的抗凝作用 硫酸软骨素A、类肝素降血脂 真菌多糖具有抗肿瘤、增强免疫的作用（三）生物技术药物（新生物制品） 1. DNA重组药物（DNA recombinant medicine）基因工程与蛋白质工程药物（1）细胞因子干扰素(IFN)类药物（2）细胞因子白介素类和肿瘤坏死因子（3）造血功能药物（4）生长因子类药物（5）重组蛋白和多肽类激素（6）心血管病治疗剂与酶制剂（7）重组疫苗与治疗性抗体基因工程基因工程(genetic eng

15、ineering)(genetic engineering)是将不同来源的基因是将不同来源的基因(DNA(DNA分子分子) )，按预先设计的蓝图，按预先设计的蓝图， 在体外构建杂种在体外构建杂种DNADNA分子，分子， 然后导入活细胞，然后导入活细胞， 以改变生物原有的遗传特性、获得新品种、以改变生物原有的遗传特性、获得新品种、 生产新产品。生产新产品。蛋白质工程蛋白质工程( (protein engineering)是利用基因工程手段，包括基因的定点突变和基因表达对蛋白质进行改造，以期获得是利用基因工程手段，包括基因的定点突变和基因表达对蛋白质进行改造，以期获得性质和功能更加完善的蛋白质分子

16、。性质和功能更加完善的蛋白质分子。2. 基因药物（gene medicine）(1)基因治疗 (2)反义核酸药物(p10;反义药物表1-2）基因治疗药物“今又生”“今又生”是由深圳市赛百诺基因技术有限公司研制成功的、拥有自主知识产权的一类新药，获得了国家食品药品监督管理局颁发的新药证书、准字号生产批文、药品GMP证书，是世界首个获准上市的基因治疗药物。今又生是肿瘤基因治疗药物，由正常人肿瘤抑制基因p53 和改构的5型腺病毒基因重组而成。前者是今又生发挥肿瘤治疗作用的主体结构，后者主要起载体作用，携带治疗基因p53进入靶细胞内发挥作用 。基因治疗药物“今又生”其本质是利用腺病毒和人p53基因拼装

17、得到的重组病毒。人的P53蛋白对高危癌前病变的DNA损伤（如FOS基因损伤）可直接或通过调控其他途径进行修复，使其恢复正常；对DNA损伤无法修复的细胞，P53蛋白则诱导其进入冬眠状态或细胞凋亡，预防细胞癌变。第三节 生物药物的发展与展望1生物技术药物研究进入蛋白质工程药物时代 第一代重组药物：一级结构与功能和天然活性蛋白质完全一样；第一代重组药物：一级结构与功能和天然活性蛋白质完全一样； 第二代重组药物：对天然产物表达物进行简单修饰，如第二代重组药物：对天然产物表达物进行简单修饰，如PEGPEG？化或糖基化或糖基化；化； 第三代重组药物时代：蛋白质工程药物，在第三代重组药物时代：蛋白质工程药物

18、，在DNADNA水平上，合理设计、水平上，合理设计、 改造、创制新型治疗蛋白。目的是提高活性；减少或消除毒副作用；提改造、创制新型治疗蛋白。目的是提高活性；减少或消除毒副作用；提高体内外稳定性；产生新的功能特性。高体内外稳定性；产生新的功能特性。 人胰岛素人胰岛素（Insulin）猪胰岛素猪胰岛素 牛胰岛素牛胰岛素赖脯人胰岛素（礼来公司、速效赖脯人胰岛素（礼来公司、速效Ins,lispro） 门冬胰岛素（诺和诺德公司、速效门冬胰岛素（诺和诺德公司、速效Ins ,aspart） 甘精胰岛素甘精胰岛素 (安万特公司、长效安万特公司、长效Ins,glargine)地特胰岛素地特胰岛素 (诺和诺德公司

19、、长效诺和诺德公司、长效Ins） B30 A8 ;A10 ;B30 B28 ;B29B28 A21 ;B31 ;B32B30去除去除；B29修饰修饰 3D Structure of Insulin胰岛素二聚体（胰岛素二聚体（dimer）胰岛素六聚体（胰岛素六聚体（hexamer ）2. 治疗性抗体发展迅猛 FDA已批准17种治疗性抗体，在抗肿瘤、治疗风湿性关节炎，防止感染、抗血小板凝集等方面疗效突出。在369种进入临床试验的生物技术药物中有75种是抗体类产品，预计2008年会有17种上市。如抗TNF嵌合抗体，TNF-R-Fc融合蛋白。肿瘤坏死因子- 抗体结构示意图3. 哺乳动物细胞表达产物所占

20、比重快速增加 FAD已批准79种创新生物技术药物： 酵母表达产品8种，E.coli表达产品18种， 动物细胞表达系统53种（包括抗体、酶、凝血因子） 如：TNKase(组织纤溶酶原激酶）； EPO（促红细胞生成素) 4、RNA干涉（RNAi）广泛应用 定义: 是指在生物体细胞内，dsRNA(双链RNA)引起同源mRNA 的特异性降解，因而抑制相应基因表达的过程。 是 一种转录后水平的基因沉默生物体内普遍存在抵御外在感染的重要保护机制。 siRNA (small interfering RNA) ：是一种小RNA分子（21-25核苷酸），由Dicer（RNAase 家族中对双链RNA具有特异性的

21、酶）加工而成。siRNA是siRISC (RNA-induced silencing complex,由核酸内切酶、核酸外切酶、解旋酶等构成，作用是对靶mRNA进行识别和切割）的主要成员，激发与之互补的目标mRNA的沉默。RNAi引发的基因沉默机制ssRNA: 单链RNAdsRNA: 双链RNARdRP: 依赖RNA的RNA聚合酶Dicer:RNAase 家族中对双链RNA具有特异性的酶）RISC: RNA-induced silencing complexRNA诱导的沉默复合体5、基因治疗剂： DNA疫苗与基因药物发展迅速，将功能基因与表达载体重组，导入人体细胞，使其在体内表达活性蛋白，产生免疫或治疗作用。已研究成功乳腺癌DNA疫苗（可能对病毒性肿瘤均可获得成功），还有黑色瘤基因治疗也取得突破（使病人晚期肿瘤消失），将病人的T-cell分离出来，用肿瘤抗原受体基因改造T-cell，再注入人体，可以对黑色素瘤产生有效清除作用。乳腺癌DNA疫苗本章小结复习思考题： 1、 生物药物有哪几类？ 2. DNA重组药物与基因药物有什么区别？3、 生物药物有哪些作用特点？4、简述生物药物的发展方向。5、 术语：生物药物，DNA重组药物，基因药物，生化药物，微生物药物，生物制品；