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新型隐球菌性脑膜免疫重建脑炎综合征26例临床分析

免疫重建巡洋舰（iris）是免疫功能低下的患者在免疫功能恢复过程中异常调整的患者，这些调节异常，导致身体伤害和死亡。该概念是由dete等人在2000年首次提出的，并在随后的应用中广泛传播。脑IRIS也可见于非HIV感染的新型隐球菌性脑膜炎患者的治疗过程中IRIS可以是全身各系统病变,如果不重视,IRIS的严重的临床表现是致命的。我们注意到新型隐球菌性脑膜炎,简称隐脑(cryptococcalmeningitis,CM)在治疗过程中较容易并发脑的IRIS,即隐球菌性脑膜炎相关的免疫重建脑炎综合征(CM-IRIS),且经常未被识别,而延误诊断,本病糖皮质激素治疗有效。本研究通过对福建医科大学附属第一医院2001年12月~2013年12月100例确诊为隐脑的病例作回顾性研究,发现其中相当数量患者出现隐球菌性脑膜炎相关的免疫重建脑炎综合征(CM-I-RIS),大部分病例自觉或不自觉地使用糖皮质激素,为此探讨了CM-IRIS的临床识别与治疗。1材料和方法1.1隐球性私家车患者年龄分布收集就诊于福建医科大学附属第一医院神经内科2001年12月~2013年12月所有隐球菌性脑膜炎患者193例,男性118例,平均年龄45.41±14.36岁;女性75例,平均年龄41.87±16.09岁,所有病例符合2007年隐球菌性脑膜炎诊断标准。1.1.1纳入和排除标准纳入标准:(1)住院天数≧40d;(2)至少做过两次(入院、出院)头部MRI检查;(3)有完整的治疗干预记录,每隔2w的血清、脑脊液记录。排除标准:(1)隐球菌脑膜炎合并HIV;(2)基础病含有自身免疫性疾病,如系统性红斑狼疮、红皮性银屑病等。本研究按符合上述隐球菌性脑膜炎诊断标准,进入研究的病例符合纳入标准100例,男59例,平均年龄44.17±12.69岁;女41例,平均年龄42.10±15.88岁。1.1.2自身最薄弱的自身病理变化aids本研究病例CM-IRIS的诊断符合Nina等2007关于非AIDS的IRIS的诊断标准:(1)临床症状或者放射显影表现符合炎症过程,如神经成像研究中(计算机断层扫面或者磁共振成像)强对比度的病灶出现;脑脊液细胞数增多(即白细胞数>5个/dl);颅内压增高(即开放压≥200mmH2O)。组织病理学显示肉芽肿病变,难以解释的高钙血症。(2)症状出现在使用适当的抗真菌治疗过程中,且难以用新的获得性感染来解释。(3)在炎症过程的诊断检查中,原始的真菌病原体培养阴性或者分子标志物保持稳定或者减少。本研究入选病例中符合非AIDS的CM-IRIS诊断标准的26例,男15例,平均年龄49.93±9.47岁;女11例,平均年龄43.91±20.35岁,无I-RIS的CM74例,男44例,平均年龄42.20±13.14岁;女30例,平均年龄41.43±14.26岁。所有病例均经由MRI证实有无异常的FLAIR相、T2WI相和/或T1WI相异常炎症信号,经糖皮质激素应用后炎症信号明显减退或消失。1.1.3临床疗效标准参考黄怀宇等人1998年的结核性性脑膜炎临床症状的评价标准,我们加入了CM脑脊髓液检查结果评价标准和MRI(1.5T以上)影像学的评价标准和补充自动出院及死亡两项进行统计个数,其中好转=治愈+显效+有效;无好转=无效+死亡+自动出院,计数资料(个数、好转率)采用百分比。该标准制定涵盖CM-IRIS和CM-无IRIS病例的疗效评价标准:(1)痊愈:临床症状及体征完全消失,无并发症;脑脊液检查≥2次正常;MRI未见明显异常。(2)显效:临床症状及体征明显好转,有或无并发症;脑脊液检查明显好转,但未达到正常;CM-IRIS病例MRI改变:多数层面脑白质斑块影消失,部分层面斑块影明显缩小。(3)有效:临床症状及体征稍有好转,有或无并发症;脑脊液检查稍有好转,但未达到正常;CM-IRIS病例MRI改变:多数层面脑白质斑块影消失或者缩小,部分层面斑块影未见明显改变。(4)无效:治疗后临床症状及体征未有改善或加重,明显并发症,脑脊液检查无改善或加重;CM-IRIS病例MRI改变:多数层面脑白质斑块未见明显改变或者出现新发病灶。(5)死亡。(6)自动出院。末次脑脊液结果显示:痊愈:压力80~180mmH2O,总蛋白0.15~0.45g/L,葡萄糖2.5~4.5mmol/L,氯化物120~132mmol/L,白细胞数(0~8)×106/L。显效:压力180~200mmH2O,总蛋白0.45~0.60g/L,葡萄糖2.20~2.50mmol/L,氯化物110~120mmol/L,白细胞数(8~20)×106/L。有效:压力200~250mmH2O或总蛋白0.60~2.00g/L或葡萄糖1.5~2.2mmol/L或氯化物100~109mmol/L或白细胞数(20~60)×106/L。无效:压力:>250mmH2O或总蛋白>2g/L,葡萄糖<1.5mmol/L,氯化物<100mmol/L,白细胞数>60×106/L。1.2方法1.2.1省特殊诊断的检测kok电子竞技脑脊液常规、生化和细胞学检测的检验数据均来自福建医科大学附属第一医院临床检验科和福建省脑脊液检测中心检测kok电子竞技。影像学资料由福建医科大学附属第一医院影像科提供,磁共振影像(MRI)采集使用磁共振仪器为GE公司SIGNAEXCITE1.5TTwinSpeed或SIEMENS公司3.0TMETOMVerioSystem。1.2.2抗真菌csf变化收集CM-无IRIS和CM-I-RIS病例基本资料:姓名、性别、年龄、住院时间、出院时间、住院总天数、既往史;CM-无IRIS和CM-I-RIS两组抗真菌治疗的不同方案;根据是否发生CM-IRIS及发生时间和相对应的实验室资料;在抗真菌过程中是否给予糖皮质激素治疗、治疗的时间以及相对应的实验室检测数据;登记CSF检查各时段的参数:压力值(mmH2O);CSF生化指标:蛋白、氯化物、糖;细胞学指标:白细胞数计数、淋巴细胞比率;血清学指标:血糖、白细胞计数、淋巴细胞比率。1.2.3真菌药的组合回顾性分析,首先进行基线资料比较:收集资料分组为CM-IRIS组与CM-无I-RIS组、CM-IRIS激素治疗组与非激素治疗组比较各组男女比例、年龄和住院天数等是否存在差别;其次,将治疗中抗真菌药的组合分A、B、C3组,分析不同抗真菌药的组合对新型隐球菌性脑膜炎的疗效是否存在差别。其次作以下对比分析:比较CM-I-RIS组与CM-无IRIS组、CM-IRIS糖皮质激素治疗组与非糖皮质激素治疗组的疗效分析;动态观察CM-IRIS组与CM-无IRIS组患者的临床表现、脑脊液压力、生化指标及MR影像学变化;了解CM-IRIS在CM整个病程中的发病时间;将CM-IRIS的不同时期临床各生化指标作比较,评估糖皮质激素对CM-IRIS是否有效;最后,研究CM-IRIS及CM-无I-RIS分别按未使用糖皮质激素及使用糖皮质激素组的对比观察,计算两组脑IRIS发生率。1.3各组性别统计比及糖激素使用的影响使用SPSS19.0统计数据包分析数据,个数、平均年龄、平均住院天数、好转率、发生率,计量资料采用均值±标准差(ue0af±s)表示,计数资料采用百分比;CM-IRIS组与CM-无IRIS组性别统计比采用4格表资料的卡方检验;CM-IRIS组与CM-无IRIS组及CM-IRIS激素组与CM-IRIS非激素组平均年龄及平均住院天数统计比采用t检验;不同抗真菌药对新型隐球菌性脑膜炎脑IRIS组与无IRIS组分组及疗效是否影响采用行×列卡方检验;CM-IRIS激素组与CM-IRIS非激素组性别统计比及糖皮质激素使用对CM-IRIS发生率的影响采用四格表资料的Fisher确切概率法;CM-IRIS组分不同时期3组的临床各生化指标比较采用单因素方差分析,方差分析后P值证明差异有显著性意义,再行两组间分析比较。2结果2.1性别、年龄和住院天数CM-IRIS组:病例数26例,男15例,女11例,平均年龄47.38±15.00岁(14~72岁),住院平均时间130.77±88.46d;CM-无IRIS组:74例,男44例,女30例,平均年龄41.89±13.51岁(17~70岁),住院平均时间121.09±70.74d;CM-IRIS使用激素组共21例,男14例,女7例,平均年龄45.43±14.89岁(14~72岁),住院平均时间146.57±89.70d;CM-IRIS非使用激素组5例,男2例,女3例,平均年龄55.60±13.90岁(38~66岁),住院平均时间64.00±43.09d。CM-IRIS组与CM-无IRIS组对比性别、年龄和住院天数均无显著性差异,P值均大于0.05。CM-IRIS激素治疗组与非激素治疗组对比性别、年龄和住院天数均无显著性差异,P值均大于0.05(见表1)。2.2抗菌药组合对cm疗效的影响本研究纳入治疗中有3种抗真菌组合,即分为3组:A组:伏立康唑/氟康唑+5-氟胞嘧啶;B组:两性霉素B+5-氟胞嘧啶;C组:伏立康唑/氟康唑+两性霉素+5-氟胞嘧啶。采用行×列表资料的χ2检验:χ2=11.802,P=0.299,统计数据表明不同抗菌药组合对CM疗效间比较差异无显著性差异。不同抗真菌药物组合的治疗组对CM-IRIS与CM-无IRIS发生率影响差异无显著性意义,采用行×列表资料的χ2检验:χ2=0.696,P=0.706(见表2)。2.3csf颅内压、糖、糖、糖、氯化物、细胞比率和细胞比率变化对本研究中26例确诊脑IRIS病例分3组:1组:未出现脑IRIS症状,未使用糖皮质激素;2组:出现脑IRIS症状,未使用糖皮质激素;3组:出现脑IRIS症状,使用糖皮质激素2w。对3组的CSF颅内压、糖、蛋白质、氯化物、白细胞数和白细胞比率变化作比较。首先采用方差分析,结果:脑脊液压力、脑脊液蛋白、白细胞数和淋巴细胞比率的改变差异有显著性意义P值均<0.05(见表3)。随后作组间比较,脑脊液压力在脑IRIS组明显高于未发生脑IRIS组,使用激素的脑IRIS组压力明显比治疗前脑IRIS组低,差异均有显著性意义P值均<0.05;脑脊液蛋白、白细胞数和淋巴细胞比率组间比较,淋巴细胞比率较发生脑IRIS前升高,蛋白、白细胞数均减低,差异均有显著性意义P值均<0.05(见表3)。2.4各组大鼠脑iris发生率的比较将本研究中CM-IRIS及CM-无IRIS分别按未使用糖皮质激素与使用糖皮质激素分a组和b组,不使用激素的a组脑IRIS发生率高于使用激素的b组,χ2检验校正公式:χ2=6.021,P=0.014,差异有显著性意义(见表4)。2.5脑iris发病时间本组21例脑IRIS病例的发病时间,从CM发病:头痛、发热等可知的CM临床症状出现,经抗真菌治疗到脑IRIS的症状出现,并明确诊断为脑IRIS的发病时间为:47.5±28.44d,其中0~20d1例;20~40d11例;40~60d8例;60~80d3例;100~120d2例;120~140d1例。3脑iris结果隐球菌性脑膜炎是最常见的颅内感染性真菌病,是新型隐球菌直接侵犯中枢神经系统而引起的颅内感染;在这种免疫功能缺失情况下,经过积极抗真菌治疗,部分患者得以治愈,仍有相当数量的患者治疗失败,有些病例在有效地抗真菌治疗过程中,随着脑脊液细胞数的减少、生化指标的改善和隐球菌数量的减少,患者突然病情加重,多数表现为头痛加剧、颅内压升高和临床神经功能缺损。这一表现常被认为是抗真菌治疗失败,而忽略了一种未被大多数临床医师认识的脑炎综合征:即免疫重建脑炎综合征(IRIS)。现有的资料表明,隐球菌性脑膜炎(CM)并发症死亡患者中,多达20%的患者是因并发免疫重建脑炎综合征而死亡的。本研究是回顾性研究,在100例CM病例符合脑IRIS诊断的26例病例中,有21例自觉或不自觉地选用糖皮质激素治疗,对26例脑IRIS病例的脑脊液压力、脑脊液生化指标和血清学指标分3组对照观察。1组:未出现脑IRIS症状,未使用糖皮质激素(以下简称激素);2组:出现脑IRIS症状,未使用激素;3组:出现脑IRIS症状,使用激素2w。分组后发现:被诊断为脑IRIS时,除了临床表现和影像学特征外,脑脊液具有特征性的改变:脑脊液压力明显升高(临床相应症状突出),CSF生化检查除其中的淋巴细胞比例升高外,蛋白、白细胞数均明显减低,差异有显著性意义P值均小于0.05(见表3)。本研究还发现激素对本病具有特殊的疗效,2组与3组比较,用激素的第3组脑脊液压力较未用激素前的第2组明显减低(临床症状也明显改善),差异有显著性意义P值均小于0.05;CSF的生化指标差异无显著性意义P值均大于0.05(见表3)。国外资料表明发生脑IRIS时脑脊液压力突发升高,蛋白、糖、氯化物及白细胞均降低。本组资料也显示发生脑IRIS时,临床特征性的改变是患者头痛加剧,CSF压力升高,蛋白、白细胞均减低,淋巴细胞比例升高。给予激素治疗2w,脑脊液中仅压力明显下降,其余脑脊液成分未见明显改变,可能的原因是观察时间不够长。而CM-IRIS激素组与CM-IRIS非激素组血清炎症指标未有统计学意义,与Chang等2013的观点相符。本研究中发生脑IRIS平均时间为47.50±28.44d,好发时间跨度为20~60d。文献报道隐球菌脑膜炎的脑IRIS往往发生在抗真菌治疗后的6w左右。CM也可早期发生脑IRIS,此时由于脑脊液缺乏特征性表现,更容易被误诊,故此时发生的脑I-RIS,影像学占据相当重要的位置。本研究发现的病例均非早期病例,临床上不难识别,由于在CM抗真菌治疗中过早地使用激素治疗可能影响抗真菌治疗,因此,从本组发生脑IRIS的时间和文献报道的脑IRIS发生时间,推荐在CM抗真菌治疗的6w左右加用激素可能是合理的。综上所述,通过对临床症状、脑脊液常规生化以及影像学变化,能够正确的识别脑的CM-IRIS,同时正确的抗真菌治疗辅以适时的激素治疗可明显减少脑IRIS的发生,改善预后。