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肿瘤坏死因子-的生物学效应

根据世界卫生组织(who)的统计,淋巴结是世界上由独特的致病性引起的最大死亡率之一。中国抗病性的数量低于印度,排名世界第二。病理诊断和治疗非常困难。结核病的流行与传播给全球公共卫生带来前所未有的挑战,引发了人们对其研究的热潮。近年来发现肿瘤坏死因子-α在结核的发病机制中扮演着重要的角色。1tnf-功能的多样性TNF-α是体内细胞因子调节网络的启动元件和枢纽因子,是启动炎症反应的关键因素。它被视为炎症反应的诱导者和免疫功能的调节者,可引发细胞内信号程序的活化,导致细胞应答呈现显著多样性,包括生长,分化,增殖,活化,前炎性介质的释放和细胞凋亡。TNF-α只有与其靶细胞上的受体(TNFR)结合后才能发挥生物学效应。由于各种细胞表达TNFR存在差异,使得TNF-α对各种细胞的作用不同,由此表现出功能的多样性。正常人体内的TNF-α和TNFR是平衡的,当TNF-α和TNFR比例不同时,会产生不同的生理/病理反应,如完全中和TNF-α会导致病原菌感染,而TNF-α过量时,则会导致病理反应。说明TNF-α具备双重作用,一方面在调节免疫机能、维持生理功能和抗感染等方面发挥重要作用,另一方面若其持续释放则会引起发热、休克、恶病质等病理反应。同时TNF-α可进一步诱导IL-6、IL-8、IL-10等细胞因子的产生,这些促炎性细胞因子参与体内急性反应、引起趋化肽释放等,还可使内皮细胞活化而导致血管通透性增加和组织水肿。可见,只有维持TNF-α/TNFR系统平衡,才能保持机体的正常生理代谢。因此,对TNF-α的生物学活性的评价应从整体观点进行分析。2tnf与中断的关系TNF-α象一把双刃剑,在结核免疫中既可引起抗感染免疫,又可导致免疫病理损伤。2.1tnf-对mtb的作用结核分枝杆菌(Mycobacteriumtuberculosis,Mtb)是一种胞内菌,主要寄生在巨噬细胞内,巨噬细胞感染Mtb后所发生的反应是产生TNF-α,Tsao显示,肺结核患者肺泡巨噬细胞TNF-α的表达明显上调,血清TNF-α高于正常对照组。TNF-α对Mtb感染的保护性免疫起着关键性作用,它是抗结核保护力量中重要的细胞因子。一方面TNF-α通过刺激T细胞释放IFN-r进一步激活巨噬细胞,加强对Mtb的杀伤。另一方面TNF-α通过直接激活巨噬细胞,产生活性氮介质对Mtb进行控制和杀灭。此外,TNF-α还能诱导被感染巨噬细胞产生凋亡,细胞的凋亡限制了Mtb在细胞内的生长,被认为是机体抗结核的保护性机制。TaniaBotha等发现H37RvMtb感染的TNF缺陷型小鼠不能弥补和纠正机体保护性免疫应答,内源性TNF缺陷将不能产生特异性的免疫力。2.2tnf-基因对结核杆菌增殖的影响TNF-α是结核肉芽肿维持完整的必要条件,肉芽肿将结核杆菌局限在内部,抑制病原菌,却不杀灭它。机体在结核杆菌的入侵下,巨噬细胞吞噬结核杆菌,导致TNF-α分泌,TNF-α与其诱导释放的IFN-r产生协同作用,激活巨噬细胞,巨噬细胞将结核杆菌降解为小分子的肽段,通过MHC-Ⅰ类分子提呈给CD8+的T细胞,最终活化的细胞毒性T细胞(CTL)杀伤和溶解含菌的巨噬细胞及周围组织形成保护性结核肉芽肿,封闭感染的病灶,产生抗结核免疫保护作用。TNF-α在形成保护性结核肉芽肿方面是必不可少的因素,它有助于对结核杆菌增殖的控制和提高对结核杆菌的抵抗力。如果使TNF-α基因缺陷的C57BL16小鼠被动感染结核杆菌,则不能形成有效的结核结节。然而在接种了卡介苗的基因敲除鼠中,加入外源TNF-α后能重建宿主的免疫应答,调节肉芽肿反应,形成更小、分化更好的肉芽肿,控制细菌的生长。说明TNF-α能促进结核肉芽肿的形成,对调节保护性免疫应答具有重要的意义。2.3tnf-和il-8水平体内适量的TNF-α对机体抗感染有一定的保护作用,而分泌过多时可致病情恶化。Riberiode检测到肺结核患者痰液当中TNF-α、IL-8水平均较对照组高,可能与结核病的活动性相关。Kupeli等对结核患者支气管肺泡灌洗液(BALF)中TNF-α和IFN-γ水平进行检测,发现非空洞组指标明显高于空洞组.表明在结核患者中TNF-α过高可引起组织坏死、空洞形成。提示肺结核患者血清中TNF-α浓度与病情的严重程度呈正相关,监测肺结核患者血清中TNF-α浓度可判断结核病进展程度,为临床诊断和治疗提供依据。3tnf-抗剂为ra患者活检的抗感染治疗TNF-α拮抗剂有助于控制慢性炎症反应性疾病。目前,通过美国食品药品管理局(FDA)批准,用于临床的TNF-α拮抗剂主要包括抗TNF嵌合抗体(署名Infliximab,中文名称英夫利昔)、S-TNFR-Ⅱ-IgGFc嵌合蛋白(Etanercept,中文名称依那西普)和人源化抗TNF抗体(Adalimumab,中文名称阿达木单抗),主要用于类风湿性关节炎(Rheumatoidarthritis,RA),强直性脊柱炎(Ankylosingspondylitis,AS),克罗恩病(Crohn’sdisease)等的治疗,通过降低这些疾病中的TNF-α水平以缓解病情。虽然TNF-α拮抗剂对治疗上述疾病的疗效已较肯定,但却存在一些不良反应,其中TNF-α拮抗剂治疗后引发结核的事件国内外学者已报道多例,包括美国、西班牙、瑞典、加拿大、中国等。西班牙报道显示RA患者本身结核患病率比普通人群高4倍,而用TNF拮抗剂治疗相关的RA结核患病率增加到了12~20倍。国外临床观察中发现,Infliximab可增加激活潜伏性结核病灶的危险,从而可能引发播散性的结核病。来自瑞典的报道说明与TNF拮抗剂相关的结核不仅会发生在治疗开始后不久,甚至是多年以后。国内学者对TNF-α拮抗剂引发结核的文献资料整理后得出:应用Infliximab治疗的RA的结核发病率是一般人群的50.3~90.1倍,应用Infliximab或Etanercept治疗的RA的结核发病率是不用该类药物治疗RA的4.0-19.9倍,肺外结核及播散性结核发生率较高。TNF-α拮抗剂与罹患结核之间的关系较为复杂,TNF-α拮抗剂引发结核的主要原因是潜伏性结核感染(LatentTuberlulosisinfection,LTBI)发生复燃。Mohan等人已证明用单克隆抗TNF抗体作用于LTBI的小鼠模型,结果导致结核的复燃。利用TNF-α拮抗剂对RA、AS等疾病治疗时,患者体内TNF-α水平减低,一方面对治疗疾病确实有益,但是另一方面对伴有LTBI的患者有罹患结核的安全隐患。究其原因,考虑有如下几个:1)内源性TNF-a是维持结核潜伏感染的关键因素,TNF-α拮抗剂的应用,打破机体免疫平衡,引起人体LTBI状态丧失,结核杆菌被激活;2)TNF-a能促进结核杆菌周围肉芽肿的形成,TNF-α拮抗剂使TNF-α活性受抑制,可能造成肉芽肿形成不佳,或者导致肉芽肿的崩解,但都不能杀灭LTBI中的结核杆菌;3)TNF-α可促进吞噬细胞杀灭结核杆菌的能力或诱导吞噬细胞发生凋亡,在TNF-α拮抗剂使用后抑制了吞噬细胞活性和阻止吞噬细胞凋亡,降低机体对结核杆菌的非特异性免疫应答;4)结核免疫属于细胞免疫,TNF-α拮抗剂可导致对结核杆菌产生记忆性的CD4+T淋巴细胞数量减少,降低机体对结核杆菌的特异性免疫应答。总的来说,RA或AS的患者本身免疫功能已发生紊乱,在使用TNF-α拮抗剂后加重了机体保护性免疫机能的受损进程,造成免疫力的加速下滑,免疫力的降低又为结核杆菌的复燃创造了条件,在基础病与结核病的双重作用下,患者病情加重甚至死亡。Keane等报道过用Infliximab治疗RA患者引发的12例死亡患者中至少4例与结核直接相关。结核病是一个公共健康问题,潜伏性结核杆菌重新被激活,LTBI人群进展为结核现症感染者,由非传染性人群转化为传染性人群,对公共健康造成极大威胁,所以识别风险人群,对LTBI进行筛查、检测和预防性治疗等措施,对维护患者和普通人群的健康具有重大意义。4tnf-抗剂从细胞和分子水平对TNF-α与结核病免疫进行研究,探讨结核病免疫发病机制及相关细胞因子的变化,发现TNF-α与结核病的发生、发展密切相关。检测体内TNF-α水平,对监控结核病的病情、疗效及预后极具价值。目前开发的TNF-α拮抗剂已在临床取得明显疗效,但是TNF-α拮抗剂的应用与结核复燃之间的关系和机理仍有待进一步研究,尤其是在TNF-α拮抗剂使用前如何筛查和处理LTBI的问题国内尚缺乏统一的金标准,亟需制定合理的TNF-α拮抗剂应用指南。相信随着分子免疫学和分子生物学的飞速发展,必将能开辟结核病预防和治疗的新途径。

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